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1、成人肝细胞性肝癌患者诊断和治疗的指导Ryder SD.Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) in adults.Gut 2003;52:iii1 这一对肝细胞性肝癌(HCC)诊断和治疗的指导是英国胃肠病学会委托撰写的文件。指导并不是刻板的方案，不应妨碍临床判断，而是供临床医师进行选择的依据。1.引言和目的这些指导包括有关HCC的两个临床实践领域：第一是诊断，包括高危者的监查。第二是确诊患者的治疗。HCC是世界最常见的恶性肿瘤之一。证据提示HCC在美国和英国亦日益常见，主要是由HC
2、V引起。这些指导与成年的医疗有关，不包括儿童患者。指导所涉及的问题包括： a.何者具有HCC高发危险性，是应该进行监查的对象。b.确诊所需的检查。 c.特定临床条件下的最佳治疗模式。2.指导的形成系统复习相关文献，综合现有循证医学证据，评审小组审核和专家组复核构成此指导。证据类别Ia: 证据来自随机对照研究的荟萃分析。Ib: 证据来自至少一项随机研究。 IIa: 证据来自至少一项设计良好的非随机化对照研究。IIb: 证据来自至少一项其他类型、设计良好的类似实验性研究。III: 证据来自设计良好的非实验性描述性研究如比较研究、相关研究和病例研究。IV: 证据来自专家委员会的报告和意见，或权威人士
3、的临床经验。 建议的分级建议根据证据的水平进行分级。 A级: 需要至少有一项述及建议主题的高质量的随机对照研究。 B级: 需要有关于主题的非随机化临床研究。C级:在没有直接可应用的临床研究的情况下需要有类别IV的证据。3.建议的总结a.使用腹部超声和-甲胎蛋白(AFP)监查可以检出小于不作筛查而呈现的HCC(证据IIa)。b.唯一的可能治愈性治疗依赖于小HCC的检出(证据IIa)。c.尽管以上所述，尚无数据证实这些检出早期病变的益处能改善长期生存或节约费用 (证据IIa)。d.以下高危人群应考虑进行HCC监查：(1)乙型肝炎(HBV)引起的肝硬化男性和女性患者，尤其是病毒在复制的患者(证据类别
4、III,建议分级B)。 (2) HCV引起的肝硬化男性和女性患者(证据类别III，建议分级B)。(3)遗传性血色素病引起肝硬化的男性和女性患者(证据类别III，建议分级B)。(4)已戒酒或能依从治疗的酒精相关性男性肝硬化患者(证据类别III，建议分级B)。(5)原发性胆汁性肝硬化男性患者(证据类别III，建议分级B)。e.总的来说，因自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎引起肝硬化的男性和女性患者以及酒精性和原发性胆汁性肝硬化女性患者发生HCC的危险性低。非肝硬化性HCC可以出现在病毒性肝硬化，但绝对危险性低 (证据类别IIb)。f.如果进行监查，应该是每隔6个月进行腹部超声检查联合血清AFP测定
5、(证据类别III,建议分级B)。腹部超声检查应有合适的设备，由精通于检查肝硬化患者的人员进行 (证据类别IIb,建议分级B)。g如果进行监查，应让患者知道早期诊断的意义和尚无其对生存具有益处的证据。 3.1 HCC的诊断a. 肝硬化患者肝脏中有局灶病变很可能有HCC(证据类别IIa)。 b.起始检查应采用CT 检查肝脏(局部扩散)和胸部(转移)(证据类别Iia，建议分级B)。c.对比增强磁共振成像(MRI)或碘化油注射血管造影和随访CT可以增加检出其他肝脏病变的准确性(证据类别III，建议分级C)。d.诊断罕有需要活检，针道肿瘤种植的发生率为1%-3%。应尽可能避免对可手术病变作活检(证据类别
6、IIa，建议分级B)。3.2 HCC的治疗HCC唯一证明有可能治愈的方法仍是手术，肝脏切除或肝脏移植。单个小HCC(5cm)或多至3个3cm病变的患者应转诊对这些治疗模式进行评估。a.所有具有小HCC(5cm单个结节或有多至3个3cm病变)的肝硬化患者应考虑进行肝移植(证据类别IIa，建议分级B)。b.HBV复制患者由于有HBV复发而预后差，以前认为不是肝移植的候选者。现已有有效的抗病毒治疗，小HCC患者应进行移植评估(证据类别IIa，建议分级B)。 c.所有HCC而非肝硬化肝癌(包括纤维板层变异)的患者应将肝切除作为主要的治疗 (证据类别IIa，建议分级B)。d.经高度选择的具有肝硬化而肝功
7、能储备良好(Child-Pugh A) 但不适于肝移植的患者应考虑进行肝脏切除。这些手术具有术后发生失代偿的较高危险性，应在有肝切除和处理肝衰竭经验的单位进行(证据类别IIa，建议分级B)。3.3 非手术治疗非手术治疗仅应用在不可能手术治疗的患者。a.经皮酒精注射(PEI)可导致小HCC坏死。最适于周围病变、直径3cm 的肝癌 (证据类别IIb，建议分级B)。射频消蚀可能是一种良好的消蚀方法，但数据有限(证据类别IIb)。b.化学栓塞可引起肿瘤坏死，在经高度选择的肝功能储备良好的患者可改善生存。使用碘化油的化学栓塞是HCC引起的疼痛和出血的有效治疗(证据类别 IIa，建议分级B)。 c.标准制
8、剂全身化疗的效应率差，应仅用于新制剂的研究试用(证据类别I，建议分级 A)。d.对照研究显示他莫西芬激素治疗无生存优势(证据类别I，建议分级 A)，不建议使用。4.背景4.1 HCC的流行病学在英国，每年HCC引起约1500例死亡。美国的证据强力提示HCC的发病率在上升。全世界的HCC流行率与病毒性肝炎的流行相平行，大多数病例伴有HBV或HCV感染。发达国家HCC发病率增加可能是HCV感染流行的直接结果。酒精性、遗传性血色素病性和罕见的原发性胆汁性肝硬化亦有相关性。在英国，40%的病例HCC是基础肝病的首发表现，而在日本则80%HCC病例是在无症状期通过对已知有肝硬化患者的筛查而检出。4.1.
9、1影响HCC发生的危险因素(1)性别在大多数致病原所致HCC中，男性发生HCC的危险性远为较高。HCV可能是一个相对例外，男性：女性为1.2:1，而HBV为1.9:1.其原因不清楚。 (2)年龄在英国，发生HCC的平均年龄为66岁，可能反映大多数导致发生肿瘤的基础肝病的长期性质。在HBV低感染区，这一肿瘤罕见于45岁者。在高HBV流行区，HCC呈双峰式年龄分布，高峰分别在45岁和65岁。(3)肝硬化的存在 在英国和欧洲，大多数HCC患者存在肝硬化，估计为90%-95%。非肝硬化性HCC见于年轻(纤维板层变异)和老年患者(新发HCC)。非肝硬化性HCC也见于病毒性肝病患者，尤其是HBV，病毒的直
10、接整合入宿主DNA可能起有作用。非肝硬化性HCC可见于HCV和血色素病，但罕见。 (4)肝病的病因不同病因所致肝硬化患者的随访研究揭示，发生HCC的危险性存在较大变异。病毒感染(HBV或HCV)有较高危险性，有HBV或HCV感染的肝硬化患者发生HCC的危险性为3%/年-5%/年。在HCV 感染者，中晚期基础肝病者的HCC发生率高，因晚期HCV相关肝硬化而进行肝移植的患者在切下的肝脏中30%有未察觉的HCC。在非病毒性肝硬化患者，发生 HCC的危险性因病因不同而变异很大。遗传性血色病导致肝硬化和就诊时有铁负荷的患者发生HCC的危险性很高(7%/年-9%/年)。静脉切开放血者发生HCC的危险性下降
11、，但未降至基线水平(1% /年-3% /年)。相反，自身免疫性肝炎相关肝硬化患者发生HCC的危险性低。酒精性肝硬化患者发生HCC的危险性增加，这一危险性难以进行量化，因为这组患者中因连续饮酒和心血管疾病所导致的死亡率很高。已有数据提示戒酒并不能预防HCC的发生。男性肝硬化患者的肿瘤年发生率为1%-4%，与 HBV或HCV感染所导致的水平相似。酒精相关肝硬化女性患者的HCC发病率明显较低。原发性胆汁性肝硬化患者有发生HCC的危险性，但这组患者中危险性量化的研究罕见。Wilson病罕见，越来越多有肝硬化的Wilson病患者能存活到成年，虽然有足够的铜螯合剂治疗，仍有HCC发生的报道，真正的HCC发
12、生率难以确证。4.2 HCC的自然病史HCC以小结节形式发生，其生长大多数发生在可能为期有几年的无症状期。HCC的估计倍增时间为1-19月，平均6个月。研究提示某些肿瘤可能有较侵袭性的生物学行为，但尚无结论性证据。未治疗HCC患者的生存数据显示，影响总体生存的主要因素是基础肝功能异常的严重程度和最初检出时的肿瘤大小。Child-Pugh A肝硬化患者未治疗的1年生存率为50%-90%，而Child-Pugh C患者仅为20%。就诊时小HCC患者的肿瘤倍增时间相对较长，未治疗的HCC400ng/ml常被认为有诊断价值。然而，4cm HCC患者中2/3的 AFP水平200ng/ml；20% HCC
13、不产生 AFP，甚至肿瘤较大时。Desgamma-羧基凝血酶原用作HCC的另一标志物，67% HCC患者其水平升高，但小HCC (2cm)仅有8%患者水平异常，故而未被广泛接受。AFP试验也有假阳性，20ng/ml-250ng/ml常见于病毒性肝硬化中的再生性结节。AFP随着时间的升高，甚至在水平未达到400ng/ml，实质上对HCC已有诊断性。 超声检查检出大的HCC具有高敏感性和特异性。操作者的经验和优良的设备对增强HCC的检出率起有重要作用，超声可检出85%-95% 直径为3cm-5cm的病变，检出60%-80%的1cm病变。目前在英国，超声检出 2cm， 95%以上的机会其病变是HCC。若AFP升高，则可确诊，仅需进一步检查以确定最合适的治疗。若AFP正常
