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1、欧盟委员会企业总局单一市场：监管环境、标准化与新方法压力设备、医疗器械、计量学MEDDEV.2.7.12003年4月医疗器械指南临床数据评价：制造商和认证机构指南说明本指南为一系列与EC医疗器械指令应用问题相关的指南中的一部分。并不具有法律约束力。该指南在经过与各个利益方（主管机构、欧盟委员会服务处、工业、其他有兴趣的团体）进行深入协商之后谨慎拟定而成，期间对中期草案进行了传阅，而且部分意见还为本文件所采纳。因此，本文件反映出了来自医疗器械行业的利益团体代表所持的立场。Commission europenne, B-1049 Bruxelles / Europese Commissie, B-
2、1049 布鲁塞尔 比利时.电话：（32-2）299.11.11. 传真：（32-2）296 70 13. 电子邮件：entr-medical-devicescec.eu.int版本 2003-03-27临床数据评价：制造商和认证机构指南1. 引言与目的本文件之主要目的是为制造商提供审核和分析临床数据方面的指导意见，并且在当认证机构对制造商临床数据评价进行审核的时候，作为90/385/EEC（AIMD）1和93、42、EEC（MDD）2所规定的符合性评估程序的一部分提供给认证机构。本文件还通过提供期望方面的指导意见给予制造商一定帮助。2. 背景制造商必须按照指令中的规定，论证其预期目的和就其实
3、现的安全性与性能所做出的声明。根据一般规律，上述论证需要临床数据的支持（附录X，MDD 1.1）MDD附录X和AIMD附录7中所述的临床数据评价与以下规定之间存在密切关系：MDD附录I：通用要求第1节和第3节；AIMD附录1：通用要求第1节和第2节。还应注意附录I之I.6（MDD）和附录1之1.5（AIMD）。3. 术语解释在本指南中：3.1 临床数据是指与器械临床安全和性能各方面有关的数据。必须包括来自以下来源的数据：（i）与待评估器械市场经验有关的已发表和（或）未发表数据；或能够证明与上述待评估器械等价的类似器械；或（ii）相关器械的前瞻性临床研究；或（iii）临床研究结果，或针对能够证明
4、与上述待评估器械等价的类似器械的科技文献报道的其他研究结果。3.2 临床数据评价是对来自所有选定来源（文献、临床研究结果及其他）的数据进行评估、分析并判定其是否足以判定器械符合指令中与安全性和性能有关的基本要求，以及证明该器械与制造商预期目的相符的过程。这一过程的结果是一份报告，该报告在权衡器械的预期利益时，就其风险和副作用的可接受性做出结论。4. 供应商应提供的临床数据有源可植入医疗器械指令和医疗器械指令规定，按照一般规律，尤其对于可植入器械、有源可植入器械和III类器械，一台医疗器械的临床性能和安全性方面的证据应以供应商按照附录X（MDD）和附录7（AIMD）提供的临床数据的形式予以提供。
5、但是，至于是否需要临床数据，这一决定必须根据证明每台器械符合相关基本要求、针对待评估器械做出的声明以及风险管理评估所需要的数据类型来做出。决定CE认证的所有符合性评估程序均阐述了制造商进行临床评价的问题。附录II和附录III还涉及到认证机构。临床评价基于对器械使用的风险和利益所进行的评估，手段有：（i）目前可获得的相关科技文献汇编以及含有对该文献汇编给予关键评价的书面报告（如合适）（以下简称“文献路线”）；或（ii）与待评估器械有关的所有临床研究（简称“临床研究路线”）；或（iii）上述（i）和（ii）条相结合。如果临床评价是基于这种结合路线的话，那么它应包括一项总体评估。条件允许的话，该评估
6、应将市场经验考虑在内。另外，制造商应将数据与具体器械关联起来，同时注意已发现的危险，这一点很重要（见4.2）。制造商必须证明现有数据足以确定其符合指令，同时注意：（i）证明与数据关联的器械和正在接受符合性评估的器械等价，以及器械的评估结果的适用性（见第4.3.1（i）d节）；和（ii）数据在阐述指令符合性的相关方面的充分性。4.1 制造商关于用以申请CE标志的临床数据的声明制造商应在技术文档中收入一份与用以申请CE标志的临床数据有关的简短声明。该声明应明确澄清临床数据是取自已出版文献或临床研究结果，抑或是二者兼而有之。如果数据与其他器械有关，声明应给出与其他器械之间的比较情况，并确定二者的等价
7、性如何。用以申请CE标志的完整临床数据应编入技术文档之中。4.2 临床数据中阐述安全性和性能的方面的鉴定根据指令规定，制造商应进行风险分析。风险分析很重要，它不仅可以帮助制造商发现使用器械时的已知或可合理预见的危险，还可决定如何才能最有效地估计各种危险有关的风险1。利用风险分析的结果，制造商可部署如何规避各种风险，并对照预期利益决定风险的可接受性。风险分析包括与具体器械有关的技术和临床方面。它应对如下相关方面加以区分：（i）器械预期的医疗程序；比如：和传统（手术和非手术）肾结石摘除方法相比，体外碎石术的风险和益处。（ii）所采用的技术解决方案；比如：各种体外碎石技术的风险与益处，如那些利用电磁
8、发电机或介电系统使用电火花（电液压法）生成震波的技术。（iii）与相关特定器械的设计和使用有关的方面；_1 制造商声称的或可能导致治疗效果降低的指定器械的性能损失/ 缺失均可视为是一种危险。如：与震波耦合法相关的风险和益处，焦区的大小、结石定位和靶系统（X射线、超声波）以及触发方法这种区别应用来确定所需临床数据的类型和特异性。如果现有数据不足以规避已发现的与上述一个或几个方面有关的临床危险，那么就需要进行临床研究了（见第4.4.1节）。临床研究的目标应将重点放在现有数据不足以阐明的方面上。制造商还应确定器械的预期利益，并将这些利益和有关广泛认可的“先进”公认利益关联起来。4.3 文献路线对于已
9、公开数据与待评估器械相关特性和器械预期的医疗程序相关和适用的程度应给予应有的重视。应由具备相关领域资质、对“先进”知识有一定见地并且能够表现出客观性的人员进行文献评述。4.3.1 要求制造商提交给认证机构的临床评价对相关科技文献进行评述时，应满足如下要求：（i）方法a）总则鉴定、选择、比较相关研究的标准应以书面形式制定，最好基于系统性文献评述的公认惯例。b）目标文献评述的目标应予以明确确定。应指定与文献评述目标相关类型的研究，同时考虑已约定俗成的器械知识。c）数据的甄别数据应来源自获得公认的科技刊物。另外，还应考虑未发表的数据，以避免发表偏倚。文献评述应说明：数据来源和数据库或其他信息源检索的
10、程度；已发表文献的选择/相关性原理；确信已选出所有有利或不利的相关参考资料的理由；排除特定参考资料的原则以及排除理由。注：系统性文件评述的可能数据源有：医学和与医学有关的数据库相关标准委员会的技术论文其他语种的文献“灰色文献”（论文、内部报告、非同行评议期刊、互联网、行业文件）主要来源列出的参考资料其他未发表但为业内专家认可的来源（通过个人通信获得）已发表试验的原始数据（通过个人通信获得）d）数据的相关性文献评述应明确指出文献与待考察器械的具体特性和特征的相关性。如果已发表的研究未直接提及待考察的器械，以下条款应予以适用。制造商必须证明其产品的如下基本特性与已发表报告中所提及的器械等价。等价是
11、指：临床方面：-用于相同的临床条件或目的；-用于人体内相同的部位；-用于类似的人群（包括年龄、解剖和生理）；-根据特定预期用途的预计临床效果，具有类似的相关关键性能。技术方面：-在类似的使用条件下使用；-具有类似的规格和性质，如抗拉强度、粘度、表面特性-设计相似；-采用类似的配置方法（如相关的话）；-操作原理相似生物方面：-与相同人体组织或体液接触的材料相同；如要实现等价，器械在临床、技术和生物参数方面具有相似性，同时请特别注意性能、操作原理以及材料；或者，如果发现存在差别，必须对安全性和性能方面的重要性进行评估和论证。例如，我们可以考虑待考察器械和已发表研究中提及的器械不具有相同操作原理的情
12、况，也就是说，新器械具有新的操作原理。由于新的作用原理不一定会产生新的临床效果，要证明新器械的临床效果就需要利用从精心设计的临床研究中获取的数据了，因为两种器械不能视为是等价器械。制造商必须能够证明数据足以阐明目标中规定的各方面的符合性。e）临床数据的评估文献评述应从各种因素的角度明确指出某些参考资料的重要意义。其中包括：作者在某种器械和（或）涉及到的医疗程序方面的背景和专业知识。作者结论是否得到现有数据的证实。文献是否反映出了最新的医疗实践和获得广泛承认的“先进”技术。参考资料是否取自公认的科技刊物，同行评议杂志上是否对这些资料进行过报道。已发表文献的是否是一项/多项遵从与设计有关的科学原则
13、（譬如，具有可证明的适当的观察终点，容斥原理，提交的一定数量的患者，实施过一段时间，提供所有不良事件的证据和分析，死亡人数，排斥人数，停药人数与失访偏倚的对象，制定适当的分析统计计划）的研究的成果。从理论上讲，证据应来自临床试验（适当时予以控制）、精心设计的队列/案例受控研究、记录齐全的案例历史或由相关经验丰富的专家进行的连续报告，而无论是与器械本身还是与等价器械相关。如果未发表的数据被收入在评估之中，文献评述将需要权衡每份报告的重要性。证据不得含有：孤立的案例报告；随机经验；缺乏足以进行科学评价的细节的报告（包括缺乏获得认可和确认的统计设计，如果与预期研究设计相关的话）；未经证实的观点。（i
14、i）文献的关键评价文献评述应包含对文献的关键评价。该评价应：由具备相关领域资质、对“先进”知识有一定见地并且能够表现出客观性的人员执笔；包含医疗器械的简要描述、预期功能、预期用途描述及其应用等信息；包含对所有现有数据的分析，不论有利还是不利；确定文献与待评估器械的具体特性和特征的相关程度，同时还应考虑给出文献提及的器械与待评估器械这二者之间的相似性；证明风险分析中临床部分所阐述的器械使用的各个方面（包括性能）与制造商所声称的相符，以及该器械可实现其作为医疗器械的预期用途；分析已鉴别出的危险、相关风险以及针对患者、医护人员和研究中涉及到的第三方的适当的安全措施，比如可参考制造商的风险分析（见IS
15、O14155-2）；包含与器械设计、材料和程序相关的风险分析，同时考虑不良事件、售后监督研究、改良和召回（如果已知的话）（见ISO14155-2）；包含有对不同论文的权衡以及分析所采用的统计方法的描述，同时考虑评估方法、研究的类型和持续时间以及本研究中所采用人群的异质性。应特别注意相同作者就同一群患者重复发表成果的情形，以避免对经验过分关注；收录相同或类似器械的市场经验的分析，其中包括售后研究结果、售后监督以及短期和长期不良事件；包含评价中进行适当对照的刊物清单；如果临床数据与等价器械相关，请收录一份表明所有相关特性的等价性已获证明的声明；收录结论及其正当理由，其中包括根据制造商预期的通过使用本器械可能给健康带来的益处做出评估，同时从“先进性”方面指出使用时可能产生的伤害或疾病风险。如果可能的话，结果应与涵盖相同应用领域的其他研究进行比较。这些研究可涉及其他药征，如其他
