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1、生物制药报告之重组蛋白篇2007-03-28 19:09:12来源: 长江证券 进入生物制药贴吧 共 0 条黑马推荐报告要点重组蛋白质是指利用DNA重组技术生产的蛋白质。最早的一批生物制药公司主要就是利用基因工程的技术来获得蛋白质。我们称为“采用基因工程的加工技术来生产蛋白质”。重组蛋白药物安全性显著高于小分子药物。虽然生产条件苛刻，服用程序复杂且价格昂贵，但对某些疾病具有不可替代的治疗作用，因而具有较高的批准率。同时，重组蛋白药物的临床试验期要短于小分子药物，专利保护相对延长，给了制药公司更长的独家盈利时间。这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。基因工程重组蛋白药物是新药开发的重要发展方向
2、之一。如今，重组蛋白药物虽然仅占全球处方药市场的7-8%，但发展非常迅速，其中排名前10位的“重磅炸弹”药占总销售额60%以上。未来5-10年中国生物制药领域仍将以重组蛋白为主流，这与世界生物制药领域的发展趋势吻合。中国重组蛋白药物仍将以跟踪型研发、改进型研发为主，在研发品种选择上，“重磅炸弹”产品仍将是主要的研究起点，这并不完全归因于国内生物制药企业“一哄而上”，从世界范围来看，对现有“重磅炸弹”蛋白药品进行改造是一大发展趋势。另一个值得注意的方面是生产能力的提高。不仅在中国，世界范围内生物制药行业生产能力不足已经成为重组药物发展的瓶颈。生产能力不足导致生产成本提高，在一定程度上限制了产业化
3、，换个角度说，在生产能力方面具有优势就是壁垒。重点公司方面，我们看好双鹭药业(行情论坛)的上下游垂直一体化的研发优势和通化东宝(行情论坛)胰岛素的市场前景，分别维持“推荐”评级。基因重组蛋白药物原理、市场、发展方向一、重组蛋白药物生产原理重组蛋白质是指利用DNA重组技术生产的蛋白质。绝大部分重组蛋白药物是人体蛋白或其突变体，主要作用机理为弥补某些体内功能蛋白的缺陷或增加人体内蛋白功能。重组蛋白生产过程包括：鉴定具有药物作用活性的目的蛋白，分离或合成编码该蛋白的基因，然后将其插入合适的载体，转入宿主细胞，构建能高效表达蛋白的菌种库或细胞库，最后扩大规模应用到发酵罐或生物反应器进行大量的目的蛋白药
4、物生产。重组药物的表达系统分为原核生物和真核生物表达系统。原核生物主要是大肠杆菌表达系统，真核生物表达系统主要有酵母菌、哺乳动物细胞、昆虫细胞等表达系统。采用原核表达系统一般适合分子量小的蛋白，而采用哺乳动物细胞表达蛋白与天然蛋白在结构和功能上较为一致，且单位体积表达量远高于大肠杆菌，因此从2000年以后，哺乳动物细胞表达系统更受重视。目前美国在研药物中70%是由以中国仓鼠卵巢细胞(CHO)为主的哺乳动物细胞表达的。最早的一批生物制药公司主要就是利用基因工程的技术来获得蛋白质。由于科学家对部分蛋白如胰岛素、人体生长激素、EPO、tPA、第VIII因子等的加工过程以及可能存在的疗效了解较多，这类
5、蛋白也就成了第一批生物技术公司开发的重点。我们称为“采用基因工程的加工技术来生产蛋白质”。重组蛋白药物安全性显著高于小分子药物。虽然生产条件苛刻，服用程序复杂且价格昂贵，但对某些疾病具有不可替代的治疗作用，因而具有较高的批准率。同时，重组蛋白药物的临床试验期要短于小分子药物，专利保护相对延长，给了制药公司更长的独家盈利时间。这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。二、重组蛋白药物市场基因工程重组蛋白药物是新药开发的重要发展方向之一。如今，重组蛋白药物虽然仅占全球处方药市场的7-8%，但发展非常迅速，1989年重组蛋白药物的销售额为47亿美元，到2005年达到410亿美元，几乎是1989年的9倍
6、。其中排名前10位的“重磅炸弹”药占总销售额60%以上，血液病、肿瘤、中枢神经系统疾病和感染性疾病(包括艾滋病)药物占据重组蛋白药物市场绝大部分份额。三、重组蛋白药物发展方向重组蛋白药物未来发展方向包括生产载体优化、产能提高、蛋白的基因工程改造和翻译后修饰，以及给药途径的优化。在研发模式上，这类药物的研发方向分为三大类：跟踪型研发、改进型研发、原创型研发。跟踪型研发可以是完全模仿或新适应症的筛选；改进型研发可以通过重组融合、重组改构、化学修饰等途径使现有产品在安全性(副作用更小)、有效性、长效性(半衰期延长，减小剂量和使用次数)等方面优于原有制品；原创型研发则是建立在新基因和新分子作用机制的基
7、础之上。有数据显示当前上市产品中30-40%左右的重组蛋白药物是经过翻译后修饰的产品，也就是改进型研发产品。未来5-10年中国生物制药领域仍将以重组蛋白为主流，这与世界生物制药领域的发展趋势吻合。中国重组蛋白药物仍将以跟踪型研发、改进型研发为主，在研发品种选择上，“重磅炸弹”产品仍将是主要的研究起点，这并不完全归因于国内生物制药企业“一哄而上”，从世界范围来看，对现有“重磅炸弹”蛋白药品进行改造是一大发展趋势，比如Amgen的“五朵金花”之一Aranesp实际就是Epogen的长效品种。另一个值得注意的方面是生产能力的提高。不仅在中国，世界范围内生物制药行业生产能力不足已经成为重组药物发展的瓶
8、颈。生产能力不足导致生产成本提高，在一定程度上限制了产业化，换个角度说，在生产能力方面具有优势就是壁垒。重点公司推荐之双鹭药业(002038)一、基本情况双鹭是我国基因工程药物行业的骨干企业，主营业务为肿瘤、心脑血管疾病、器官移植领域的基因工程药、化学、生化药的研发生产，近年来快速发展。二、股权结构合理，管理层与股东利益一致化双鹭是一家典型的“技术入股实业投资”成立的生物制药企业，公司主要创始人之一，董事长兼总经理徐明波博士及主要管理人员均来自科研单位并在公司持有股份。公司现已完成股权激励，主要激励对象为核心管理层和核心技术人员，对于一个医药企业来说，人才是至关重要的因素，股权激励的完成有利于
9、实现管理层与股东利益一致化。三、最突出的研发优势在于“上下游垂直一体化”公司管理层具有丰富的科研经验和出色的学术水平，公司研发人员占职工总数的30%左右，建有博士后流动工作站，与许多高等院校科研机构有长期频繁的科研交流。这种管理层背景决定了双鹭从成立之初就是一家典型的研发驱动型企业，这种研发优势不同于一般科研机构的理论性研究，而更是以市场为导向。实验室综合技术平台的搭建到产业化运作的上下游垂直一体化，是公司最突出的优势。四、“近”看产品，“远”看发展模式1、新药储备丰富，技术转让锦上添花公司近年将陆续有多个产品上市，均为公司自主研发，其中包括多个一类新药，涉及基因工程、生化、中药多个领域。20
10、06年，由于不断有新产品上市，弥补了老产品受到的降价、打击商业贿赂等政策因素影响。受SFDA事件影响，公司新药审批放缓，原本预计2006年底或2007年初上市的复合干扰素上市推迟，预计2007年将能够获批上市。国外安进公司的同类产品干复津(infergen)于1997年10月由美国食品药品管理局(FDA)批准治疗慢性丙型肝炎，同年12月由我国卫生部批准进口。研究表明，与单亚型干扰素组相比，干复津与I型干扰素受体亲和力、天然杀伤细胞激活、抗病毒、抗增生和基因诱导作用更强，治疗后ALT的复常率和HCV-RNA转阴率均高于IFN-2a和IFN-2b干扰素，且体外活性高5-10倍。对于初次治疗无效和治
11、疗后复发患者，经该药再次治疗后更易产生持久应答。公司自主研制的复合干扰素与干复津相比在蛋白质序列上仅相差一个氨基酸，疗效基本无差异。该产品有望对目前各亚型干扰素进行产品替代，市场潜力大。2008年以后，公司会有一批一类新药上市，包括重组人胸腺素原、重组人甲状旁腺激素、重组尿酸氧化酶、重组心房肽、重组精氨酸脱酰酶、重组人卵泡刺激素、重组海螺毒素、重组人第二代生长激素等。这些产品是主要为公司独立研发。对于医药企业来说，产品储备无疑是其最核心的生命线。公司在研发方面最主要的优势在于中下游产业化能力，已搭建了生物技术产品规模化制备技术平台、生化药物制造平台、蛋白多肽溶液制剂技术平台、长效缓释制剂技术平
12、台，因此，公司未来的发展方向之一是进行技术服务和转让，对于市场前景好的产品，公司采取自己销售为主，部分剂型转让为辅的方式，对市场前景不突出、研发成本低的产品主要采取技术转让方式，预计2007年技术转让服务将会贡献1000-2000万的收入。投资者对双鹭的疑虑主要有三：产品虽多，但无突出的“重磅”级产品，单个品种销售规模小，且均为仿制药，市场竞争激烈；在研产品众多，新药研发风险大；营销能力弱。对于第一个疑虑，我们认为：公司基因工程产品已上市多年，在激励竞争的市场中始终能保持稳定增长，本身就有“过人之处”，我们认为这主要是由于产品质量好、在终端树立了良好的品牌，另外公司凭借质量优势，积极开发新的销
13、售渠道，立生素、门冬酰胺酶海外出口已经实现，这将延长产品的生命周期。对于第二个疑虑，我们认为：对于多数企业来说，研发一个一类新药已属不易，双鹭在研多个一类新药充分显示公司的研发实力。众所周知，新药研发投入高、周期长、风险大，这是制药行业与生俱来的特点，双鹭同样不能例外，但放眼国外成功制药企业，有哪家会因为这些原因而放弃新药研发？双鹭主要有2支研发队伍：一支接近30人，负责基因工程药等长线品种的研发，这类产品投入大、研发时间长，是公司的战略储备品种；另一支15人，主要负责“短平快”产品的开发，这类产品研发投入小，研发周期短，主要通过经销商代理销售或进行技术转让，为长线品种的研发提供资金支持。对于
14、第三个疑虑，我们认为：对于双鹭来说，最鲜明的特点就是“专业”，这个特点在营销方面同样体现。众所周知，国内的医药市场比较混乱，带金销售一直是制药企业最主要的营销方式，这对于一贯坚持专业学术推广的双鹭来说，开拓市场的艰难由此可见。同样，由于公司处于快速发展期，大量精力投入到研发，而营销体系的建设非一朝一夕之事，对于双鹭这个实力尚不足够强大的企业来说，不得不谨慎。在2006年如此严峻的行业生存环境中，双鹭仍然取得了21.4%的销售收入增长，我们认为与其坚持学术推广的营销模式有关，比如华北区域，由于北京市场较为规范，该区域销售取得了较快增长。未来医药市场的逐步净化对于双鹭这类企业将是利好。2、战略选择
15、决定未来方向“进可攻、退可守”对比国外大型生物制药企业的发展模式，我们认为，双鹭的经营管理层背景、研发水平、盈利模式等类似于初期的美国安进公司(安进的情况请参见我们的报告生物制药行业深度报告之行业篇双螺旋的诱惑，该公司现已成为全球第一大生物制药企业。双鹭未来发展主要有两个方向：一是突破销售瓶颈，做大规模，二是专注进行技术平台建设，以技术转让和合作为主要盈利方式，未来存在被大型制药企业并购可能。这两类生物制药企业的发展道路截然不同，但在美国均有成功案例。以双鹭当前情况来看，以产业化为主，技术转让为辅，这极大增强了公司的抗风险能力，“进可攻、退可守”，归根结底是以公司强大的综合研发实力作为支撑。五
16、、在保持内生性增长的同时，尝试进行外延扩张近期子公司立生医药通过GMP认证，主要生产冻干粉针，投产后将有效缓解双鹭生产紧张的现状，满足公司未来诸多在研产品投产的需要。在保持内生性增长的同时，公司开始尝试进行外延扩张。利用固体制剂技术改造项目剩余资金受让北京联合伟华药业有限公司12%股权。联合伟华于2000年10月在北京经济技术开发区注册成立，注册资金5000万元，总资产1.2亿元，净资产5700万元。自主开发新药近70个，其中一类新药2个，已获得临床批件，部分产品已获得国家新药证书。联合伟华的生产基地位于北京，主要生产剂型有片剂、胶囊剂、冻干粉针、水针和头孢粉针，已全线通过GMP认证；销售营销中心设在北京，销售网络覆盖全国；公司在昆明的建药材规范化种植(GAP)产业基地已初具规模；在建一个广东中山健康产业基地的中药现代化工程中心。近两年来致力于研发有自主知识产权的植物药。
