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1、企业最终灭菌小容量注射剂配滤系统清洁验证方案编 码： 方案制订： 日期： 方案审核： 日期： 方 案 方案 方案同意： 日期： 目 录一、概述二、目标三、验证小组及职责四、验证依据五、仪器仪表校验六、验证内容、方法和判定标准七、偏差汇总八、结果分析和评价九、再验证一、概述本企业最终灭菌小容量注射剂生产线是按GMP要求建设，线上各设备已按GMP要求验证完成，符合设计要求，其验证详情参见各设备验证汇报。配料系统是最终灭菌小容量注射剂生产线用于配制药液工艺设备，在无菌生产工艺中，配料系统清洁、灭菌效果对产品质量相关键影响，所以，在生产中更换品种时必需进行设备清洁、灭菌。该生产线目前生产关键品种是注射
2、液和注射液，均为生化药品，能够溶于热水，所以依据此性质确定关键以纯化水和注射用水清洗、流通纯蒸汽消毒清洁消毒方法。二、验证目标因为在最终灭菌小容量注射剂生产结束后会有一部分药液残留，如清洁消毒不根本，在更换品种时易造成交叉污染，所以，制订有效、可行清洁灭菌方法，并对其进行验证，是确保药品生产质量、预防或尽可能降低交叉污染有效方法，也是生产过程管理关键组成部分之一。本验证方案，关键是在最终灭菌小容量注射剂生产结束后，对改造后配滤系统根据最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线清洁、灭菌，能够从设备及管道内表面除去原、辅料、清洁剂、微生物、冲洗水中残留异物等，以确保下一生产品种安全性 。三、验
3、证小组及职责 清洁验证小组由质量部、生产部相关人员组成，各部门人员职责以下：质量部负责监督设备清洁根据规程进行、清洁后取样及检测生产部负责生产结束后根据规程对设备进行清洁。四、验证依据 文件名称存放处是否符合要求药品生产质量管理规范（修订）是否药品GMP指南（无菌药品）是否确定和验证管理规程是否取样规程是否最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程是否筒式过滤系统使用规程是否PH-3C型PH计使用、维护规程是否SEVEN MULTI电导测定仪使用、维护规程是否岛津UV-2450型紫外分光光度计使用、维护规程是否中国药典（）是否检验确定人： 确定日期：五、仪器仪表校验名称规格型号生产厂家检定部门结果P
4、H计PHS-3C上海精密科学仪器电导率仪Seven Multi瑞士梅特勒-托利多培养箱303-6上海沪南科学仪器联营厂紫外分光光度计UV-2450日本岛津检验确定人： 确定日期：六、验证内容、方法和判定标准1、首次在线清洗效果确定：称取2g核黄素粉，加注射用水搅拌均匀，定容至1000ml，配制成浓度为2核黄素，用喷雾器均匀喷洒在配料罐、贮罐及2个收料罐内表面及罐盖，确保罐体内部各个部位全部喷到。静置20分钟后，根据清洗规程进行在线清洗，清洗完成后程序自动停止运行。使用手持紫外灯照射，波长为365nm，观察罐内有没有核黄素残留，如罐内存在黄绿色荧光则说明有核黄素残留。并统计有荧光区域。核黄素配制
5、统计序号配制日期核黄素质量（g）配制体积（ml）操作人1验证统计：观察部位目测核黄素残留位置（荧光区域）结论配料罐贮罐收料罐1收料罐2清洗人： 日期：复核人： 日期：2、清洗效果确定：2.1清洗方法：根据最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线清洗灭菌。收料罐内料液灌封完成后，即可对配滤系统进行清洗灭菌，0.45um、0.22um筒式滤器拆下单独处理，再用快装管道将整个系统连接起来。确定配料罐和储料罐之间管道阀门关闭，罐内压力为零。打开注射用水阀门放水400000ml，开启搅拌清洗10分钟。清洗结束后，打开配料罐和储料罐之间管道阀门，将水用压缩空气压至贮料罐（压力控制在0.1Mpa），打开
6、循环泵，循环清洗10分钟后打入收料罐排放。水排干后，关闭管道阀门，排空压力，用1% NaOH溶液进行清洗，方法以下：打开注射用水阀门放水400000ml，加入4000g NaOH，开启搅拌清洗10分钟。清洗结束后，打开配料罐和储料罐之间管道阀门，将碱液用压缩空气压至贮料罐（压力控制在0.1Mpa），打开循环泵，循环清洗10分钟后打入收料罐排放。碱液排干后，用注射用水清洗至中性。液位计清洗：配料罐使用后将液位计卸下拿至清洗间，先用注射用水将液位管冲洗洁净，再用0.1M NaOH溶液(每日生产结束)/1 % NaOH溶液（每七天生产结束）将液位管内外进行清洗，最终用注射用水冲洗至中性，安装至配料罐
7、上同罐体一起纯蒸汽灭菌。设备外表面先用纯化水擦洗一次，以后用消毒剂（75%乙醇溶液或4%过氧化氢溶液）擦拭一遍，晾干；消毒剂需每个月更换使用。2.2最终淋洗水取样点及取样方法：配料罐、贮罐、收料罐取样口及配滤系统排水管口。用干燥洁净三角瓶量取150ml最终淋洗水，取样，送检PH、电导率；用洁净管制瓶取样50ml，送检可见异物；另用灭菌处理后生理盐水瓶量取200ml最终淋洗水，送检微生物程度；用已除细菌内毒素三角瓶量取100ml最终淋洗水，送检细菌内毒素。考虑各设备直接接触药品部位及难以清洁到部位，注射液活性残留及微生物程度设置以下取样点：收料罐1、收料罐2内壁 配料罐投料口 配料罐盖内侧 贮罐
8、盖口 贮罐盖内侧。2.3配滤系统清洗后检测结果：序号验证内容验 证 要 求检验结果1配料罐最终淋洗水目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。2最终淋洗水PH值和清洗水一致5.0-7.03电导率符合注射用水标准4贮罐最终淋洗水目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。5最终淋洗水PH值和清洗水一致5.0-7.06电导率符合注射用水标准7收料罐1最终淋洗水目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。8最终淋洗水PH值和清洗水一致5.0-7.09电导率符合注射用水标准10收料罐2最终淋洗水目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。11最终淋洗水PH值和清洗水一致5.0-7.012电导率符合注
9、射用水标准13系统排水口最终淋洗水目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异物。14最终淋洗水PH值和清洗水一致5.0-7.015电导率符合注射用水标准检验人： 日期：复核人： 日期：2.2配滤系统清洗后淋洗水及接触碟取样：验证内容验 证 要 求检验结果配料罐最终淋洗水微生物量10CFU/100ml细菌内毒素0.25EU/ml系统排水口最终淋洗水微生物量10CFU/100ml细菌内毒素0.25EU/ml接触碟取样收料罐1内壁-1表面微生物25CFU/皿收料罐1内壁-2收料罐2内壁-1收料罐2内壁-2配料罐投料口配料罐盖内侧贮罐盖口贮罐盖内侧检验人： 日期：复核人： 日期：3、在线灭菌确定3.1灭
10、菌方法确定3.1.1灭菌方法：根据最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程进行在线灭菌。同时打开配料罐、储料罐纯蒸汽阀，配料罐压力大于贮料罐压力。使罐内冷凝水排出，不得堵塞管道。经过对收料罐排水阀门控制，观察收料罐排水管道处温度达成121， 配料罐内压力在0.11-0.12Mpa，贮罐0.09-0.1Mpa，保温40分钟，然后关闭进气阀，将罐内蒸汽排空，关闭排水阀和循环泵，冷却后备用。灭菌温度达成121时，每10分钟统计数据，要求40分钟内保持温度在121，压力控制在要求范围内。3.1.2配滤系统灭菌统计：配料罐时间温度压力贮罐时间温度压力收料罐1收料罐2操作人： 复核人： 日期：3.2取样方法：
11、灭菌结束后，目测各个罐内是否有水迹；用已灭菌具塞玻璃瓶、三角瓶和生理盐水瓶取配滤系统排水管末端冷凝水共1000ml，全检。3.2.1选择以下位置收料罐1内壁（2块）、 收料罐2内壁（2块）、 配料罐投料口（1块）、 配料罐顶盖内侧（1块）、贮罐盖口（1块）、贮罐盖内侧（1块），经过接触碟法取样测定微生物程度。3.2.2判定标准：在线灭菌后罐内应干燥无水迹，末端冷凝水符合注射用水内控标准，接触碟培养后微生物应符合要求。3.2.3检测结果3.2.3.1配滤系统灭菌后干燥情况验证内容验 证 要 求检验结果配料罐透过视镜，目测罐内是否有水迹贮罐收料罐1收料罐2检验人： 日期：复核人： 日期：3.2.3.2配料系统灭菌后冷凝水验证内容验 证 要 求检验结果全项符合注射用水标准符合要求不符合要求检验人： 日期：复核人： 日期：3.2.3.3灭菌后配料系统接触碟培养验证内容验 证 要 求检验结果接触碟取样收料罐1内壁1表面微生物10cfu/皿收料罐1内壁2收料罐2内壁1收料罐2内壁2配料罐投料口配料罐顶盖内侧贮罐盖口贮罐盖内侧检验人： 日期：复核人： 日期：4、同时生产在
