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1、化疗所致恶心呕吐防治指南（2014版） 临床上多种抗肿瘤治疗都可以引起恶心呕吐，其中以化疗引起的最为常见和较为严重，其他的药物治疗（分子靶向药物和止痛药物等）、放疗以及手术等都可能引起患者恶心呕吐。当并发肠梗阻、水电解质紊乱和脑转移等，也可发生不同程度的恶心呕吐。恶心呕吐对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响，降低患者的生活质量和对于治疗的依从性，并可能造成代谢紊乱、营养失调、体重减轻，增加患者对治疗的恐惧感，严重时不得不终止抗肿瘤治疗。因此，积极、合理地预防和处理肿瘤治疗相关的恶心呕吐，将为肿瘤治疗的顺利进行提供保障。郑州大学一附院肿瘤科李醒亚本文讨论化疗治疗（化疗）所引起的恶心
2、呕吐的机制、分类、预防和处理原则、常用的预防药物和出现恶心呕吐后的应对办法。一、化疗所致恶心呕吐（CINV）的病理生理呕吐中枢和化学感受器触发区（CTZ）可能是产生恶心和呕吐的中枢机制。除CTZ的传入信号之外，化疗药物刺激胃和近段小肠粘膜，肠嗜铬细胞释放神经递质刺激肠壁上的迷走神经和内脏神经传入纤维，将信号传入到脑干直接刺激呕吐中枢的神经核，或间接通过CTZ启动呕吐反射。来自中枢神经系统的直接刺激时，前庭系统的传入信号也可以诱导呕吐。神经递质及其受体在呕吐形成中也发挥着重要作用。与化疗所致恶心呕吐（CINV）关系最密切的神经递质为5羟色胺（5-HT）、P物质和大麻素，其他还包括多巴胺、乙酰胆碱
3、和组胺等。近年来认为5-HT是在CINV，特别是急性呕吐中发挥重要作用的递质，在迷走神经传入纤维、CTZ及孤束核中均有多种5-HT受体。P物质属于激肽家族的调节多肽，能够结合神经激肽（NK）受体，在急性和延迟性呕吐中产生重要作用。不同的神经递质在不同的呕吐类型中的作用和重要性存在差别。例如顺铂化疗后812h的CINV主要由5-HT起介导作用，延迟性CINV则以P物质起主导作用。化疗导致的细胞损伤以及炎症因子的释放，在延迟性CINV中也起到重要的作用，故临床上常利用糖皮质激素的强大抗炎效应来防治延迟性CINV。恶心的机制可能与呕吐不完全一样，可能有不同的神经通路，但确切的机制仍不清楚。临床上对于
4、化疗所致恶心和呕吐常通常同时进行防治。二、恶心呕吐的类型按照发生时间，化疗所致恶心呕吐（CINV）通常可以分为急性、延迟性、预期性、爆发性及难治性5种类型。1. 急性恶心呕吐：一般发生在给药数分钟至数小时，并在给药后56小时达高峰，但多在24小时内缓解。2. 延迟性恶心呕吐：多在化疗24小时之后发生，常见于顺铂、卡铂、环磷酰胺和阿霉素化疗时，可持续数天。3. 预期性恶心呕吐：在前一次化疗时经历了难以控制的CINV之后，在下一次化疗开始之前即发生的恶心呕吐，是一种条件反射，主要由于精神、心理因素等引起。预期性恶心呕吐往往伴随焦虑、抑郁，与以往CINV控制不良有关，发生率为1857，恶心比呕吐常见
5、。由于年轻患者往往比老年患者接受更强烈的化疗，并且控制呕吐的能力较差，容易发生预期性恶心呕吐。4. 爆发性呕吐：即使进行了预防处理但仍出现的呕吐，并需要进行“解救性治疗”。5. 难治性呕吐：在以往的化疗周期中使用预防性和或解救性止吐治疗失败，而在接下来的化疗周期中仍然出现呕吐。三、抗肿瘤药物的催吐性分级抗肿瘤药物所致呕吐主要取决于所使用药物的催吐潜能。一般可将抗肿瘤药物分为高度、中度、低度和轻微4个催吐风险等级，是指如不予以预防处理呕吐发生率分别为90、3090、1030和10。抗肿瘤药物的催吐性分级参见表1。多种抗肿瘤药物的合并使用时以及多周期化疗后，都有可能增加恶心呕吐的发生率。表1抗肿瘤
6、药物的催吐性分级（化疗药和分子靶向药）静脉给药口服给药高度催吐危险（呕吐发生率 90%）顺铂AC方案（阿霉素或表阿霉素环磷酰胺）环磷酰胺1500mg/m卡莫司汀250mg/m阿霉素60mg/m表阿霉素90mg/m异环磷酰胺2g/m氮芥氮烯咪胺（达卡巴嗪）丙卡巴肼六甲蜜胺中度催吐危险（呕吐发生率30%90%）白介素2 1200万1500万IU/m阿米福汀300mg/m苯达莫司汀卡铂卡莫司汀250mg/m环磷酰胺1500mg/m阿糖胞苷200mg/m奥沙利铂甲氨喋呤250mg/m阿霉素60mg/m表阿霉素90mg/m伊达比星异环磷酰胺500万IU/m，50mg/m，250mg/m丝裂霉素米托蒽醌紫
7、杉醇白蛋白紫杉醇培美曲塞喷司他丁塞替派拓扑替康硼替佐米西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗卡培他滨替加氟氟达拉滨沙利度胺足叶乙甙来那度胺舒尼替尼拉帕替尼依维莫司轻微催吐危险（呕吐发生率10%）门冬酰胺酶博来霉素（平阳霉素）克拉屈滨（2氯脱氧腺苷）阿糖胞苷90%)5-HT3RADXMNK-1RA劳拉西泮H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂DXMNK-1RA劳拉西泮H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂中度(呕吐率30%90%）5-HT3RADXMNK-1RA劳拉西泮H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂5-HT3RADXMNK-1RA劳拉西泮H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂低度(呕吐率10%30%）DXM；甲氧氯普胺；丙氯拉嗪劳拉西泮
8、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂无常规预防轻微(呕吐率10%）无常规预防口服化疗高度中度5-HT3RA劳拉西泮H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂无常规预防低度轻微无常规预防无常规预防注：5-HT3RA：5HT3受体拮抗剂；DXM：地塞米松；NK-1RA：1受体拮抗剂；A：H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂选择性用于有胃部疾病的患者；：1受体拮抗剂仅选择性用于的中度催吐风险的部分患者，例如卡铂300mg/m、环磷酰胺6001000mg/m、阿霉素50mg/m1. 止吐药的选择：主要应基于抗肿瘤治疗药物的催吐风险、既往使用止吐药的经历以及患者本身因素。2. 对于多药方案，应基于催吐风险最高的药物来选择止吐药。联合
9、应用若干种止吐药能够更好地控制恶心和呕吐，特别是采用高度催吐化疗时。3. 在预防和治疗呕吐的同时，还应该注意避免止吐药物的不良反应。4. 良好的生活方式也能缓解恶心呕吐，例如少吃多餐，选择健康有益的食物，控制食量，不吃冰冷或过热的食物等。5. 应注意可能导致或者加重肿瘤患者恶心呕吐的其他影响因素：部分或者完全性肠梗阻；前庭功能障碍；脑转移；电解质紊乱：高钙血症，高血糖，低钠血症等；尿毒症；与阿片类药物联合使用；肿瘤或者化疗（如长春新碱），或者其他因素如糖尿病引起的胃轻瘫；心理因素：焦虑、预期性恶心呕吐等。证据及推荐等级等 级描 述级别1基于高水平证据，专家组有统一的共识级别2A基于低水平证据（
10、包括临床经验），专家组有统一共识级别2B基于低水平证据（包括临床经验），专家组无统一共识（但无重大分歧）级别3基于任何水平证据但专家组存在较大分歧六、CINV的预防1. 高度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：推荐在化疗前采用三药方案，包括单剂量5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK1受体拮抗剂。三药方案对于顺铂所致恶心呕吐的预防推荐为1级别，对于其他的高催吐方案均为2A级别。2. 中度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：推荐第1天采用5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松，第2和第3天继续使用地塞米松。对于有较高催吐风险的中度催吐性化疗方案，推荐在地塞米松和5-HT3受体拮抗剂的基础上加阿瑞匹坦。3
11、. 低度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：建议使用单一止吐药物例如地塞米松、5-HT3受体拮抗剂或多巴胺受体拮抗剂（如甲氧氯普胺）预防呕吐。4. 轻微催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：对于无恶心和呕吐史的患者，不必在化疗前常规给予止吐药物。尽管恶心和呕吐在该催吐水平药物治疗中并不常见，但如果患者发生呕吐，后续化疗前仍建议给予高一个级别的止吐治疗方案。5. 多日化疗所致恶心及呕吐的预防：5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松是预防多日化疗所致CINV的标准治疗，通常主张在化疗期间每日使用第一代5-HT3受体拮抗剂，地塞米松应连续使用至化疗结束后23天。对于高度催吐性或延迟性恶心呕吐高风险的多日化疗
12、方案，可以考虑加入阿瑞匹坦。七、发生呕吐（预防失败）后的解救性治疗解救性治疗的基本原则是酌情给予不同类型的止吐药。1. 重新评估药物催吐风险、疾病状态、并发症和治疗；注意各种非化疗相关性催吐原因，如脑转移、电解质紊乱、肠梗阻、肿瘤侵犯至肠道或其他胃肠道异常，或其他合并症。重新审视上一次无效的止吐方案，考虑更换止吐药物。2. 针对催吐风险确定给予患者的最佳治疗方案。如果呕吐患者口服给药难以实现，可以经直肠或静脉给药；必要时选择多种药物联合治疗，同时可以选择不同的方案或不同的途径。3. 考虑在治疗方案中加入劳拉西泮或阿普唑仑。4. 考虑在治疗方案中加入奥氮平或者采用甲氧氯普胺替代5-HT3受体拮抗剂或者在治疗方案中加入一种多巴胺拮抗剂。5. 保证足够的液体供应，维持水电解质平衡，纠正酸碱失衡。6. 除5-HT3受体拮抗剂外，可选择其他药物辅助治疗：包括劳拉西泮、屈大麻酚
