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1、题目： 唑唻膦酸盐的研究应用进展 学生姓名 陈永师 学 号 200921259 院 系 化工学院 专 业 应用化学 唑唻膦酸盐的研究应用进展姓名：陈永师 学号：20092259西北大学化工学院应用化学摘 要 双膦酸盐又叫偕二膦酸盐，是一类人工合成类化合物。双膦酸盐类（Biphosphonate）药物是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，主要用于治疗骨质疏松症、变形性骨炎和恶性肿瘤引起的高钙血症和骨痛症等病。本文综述了双膦酸盐类药物的发展历程，介绍唑唻膦酸盐药物的药理作用、临床应用和药物动力学；探讨第3代双膦酸盐唑唻膦酸盐的合成设计。关键词 双膦酸盐 药理作用 临床应用 唑唻膦酸盐引言随
2、着科学技术的不断发展，特别是计算机技术在医学上的应用和发展，使得医学影像技术也得到了高速的发展，医学影像诊断技术在疾病的早期诊断、治疗及预后判断中起着越来越大的作用1。医学影像诊断技术主要有B超、X线（XCT）、核磁共振、放射性核素显像（SPECT），其中，放射性核素显像在诊断中，比X线早发现骨转移病灶618个月2-4，经一次检查就可以看到全身的骨骼并判断何处有病变，而且检查安全、简便、无创伤性、无痛苦。放射性核素骨显像的显像基础是利用某些放射性核素或者其标记化合物能够通过离子交换或者表面吸附等方式参与骨基质代谢来实现，因此能够在X线检查或血清酶试验出现异常前更早显示骨病变的存在，具有较高的敏
3、感性。放射性核素显像在骨科疾病的早期诊断上具有重要价值,能在影像学诊断之前检测出成骨细胞活力的改变,为骨肿瘤、骨愈合、骨髓炎、应力性骨折等疾病的诊断,提供了有价值的影像学。随着探测仪器的不断改进,骨显像的阳性率逐步提高,已被临床上广泛应用5。 骨显像效果的好坏关键在于骨显像剂的选择。二膦酸盐类具有较好的亲骨性而成为骨显像药物的理想配体；而99Tcm作为医学示踪剂具有其他核素无法比拟的优越性6，即99Tcm半衰期短，射线能量适中，价格低廉，是最适合用于骨显像的放射性核素7。目前临床上最广泛使用的骨显像剂是99Tcm标亚甲基二膦酸盐（99Tcm-MDP）8。因此，设计开发新的99Tcm放射性药物，
4、尤其是对社会产生重大影响的99Tcm标骨显像药物，对推动其在核医学中的应用具有重要意义。1双膦酸盐药物的发展 双膦酸最初是用作防蚀防垢剂的，直到20世纪60年代末，科学家们才发现它有治疗骨转移方面疾病的潜力9。很久以前，人们就发现血浆、尿中含有一种可抑制膦酸钙沉淀的物质即焦膦酸，体外试验表明，焦膦酸可能是钙化生理调节因子。但由于其口服无效，肠道用药又被迅速分解，因此无任何治疗作用。为此人们努力寻找具有焦膦酸类似的生理作用，而不被酶水解破坏的新化合物即含P-C-P结构的化合物。1.1双膦酸盐产品自1968年Fleishc等人9发现双嶙酸盐类化合物的亲骨作用以来，双膦酸盐类药物已经经历了三代产品。
5、第一代研究始于上世纪60年代后期，其结构中侧链为直链烷基或有卤数取代，氯屈膦酸二钠(Clodronate，l)(芬兰Leiras药厂生产，1986年首次上市，商品名为Boneofs)和依替膦酸二钠(Etdirnoate，2)(七十年代于美国上市，现收载于美国药典)为其代表，其有效剂量与中毒剂量的差距即安全范围狭窄;第二代药物于侧链中引入末端氨基，如帕米膦酸二钠(pamidronate，3)(瑞士Ciba-Geigy公司开发，1959年首次上市，商品名为Aredia)，阿仑膦酸钠(Alendronate，4)(美国Merck公司开发，商品名为Fosmax)和埃本膦酸钠(Ibandronate，5
6、)，在骨中停留时间长，在这点上有所改进。第三代于上世纪80年代开发，其结构特征为具有环状侧链，包括替鲁膦酸二钠(Tiutdrnoate，6)，因卡膦酸二钠(YM-175，7)，利塞膦酸二钠(瓦Sedronate，8)和哩来膦酸钠(Zoledronate，9)(瑞士诺华公司开发，2000年首次在加拿大上市，商品名Zomcta)，效果增强。此外，具有雌激数活性的双膦酸类化合物也已申请了专利10。部分双膦酸盐化合物的结构见图1.1。1.1双膦酸盐三代产品1.2双膦酸盐构效关系双膦酸盐类药物主要是以P一C一P键为特征的类似天然焦磷酸的一类低聚膦酸类化合物。因焦磷酸在体内易被酶水解，故将其P一0一P结构
7、更换成P一C一P结构，成为在体内不易被酶水解的稳定化合物，并具有良好亲骨性和与金属离子较强的鳌合作用，在治疗骨质疏松、高钙血症、关节炎和钙代谢疾病方面得到广泛应用。双膦酸盐结构通式如图1-1，由于药物骨摄取构效关系(SARS)依赖于配合物的电荷性、立体结构、疏水结构以及骨代谢过程。对于分子量增加的配体，在分子中添加具有孤对电子的有强配位能力的N原子是提高其核素标记配合物稳定性的有效办法，同时，由于N原子添加配合物亲酯性将有所降低，这些都会使配合物的骨摄取提高、软组织摄取降低、血清除加快;有人认为99Tcm一双膦酸盐配合物呈电负性，能与骨表面的轻基磷灰石中呈电正性的钙离子有较强的吸收作用，(1)
8、通过调整R1和R2，提高核素标记配合物的电负性，会造成骨摄取提高，骨显像更清晰。据此，有人将R1变为-NH2，R2变为-CH3，合成了二磷酸配体AEDP(胺-乙烷-1，1-二磷酸)，初步研究表明，其配合物99Tmc-AEDP在骨显像上有较好的应用前景。现在，99Tcm标记的骨显像药物的研究重点正朝着含有N原子的胺基磷酸类配体化合物方向发展。咪唑膦酸盐是第三代双膦酸盐药物中药效最强的化合物，通过改变其侧链结构，尽可找到药效更好，易合成的药物。研究表明，（1）R1为羟基时，能够提高双磷酸盐化合物的药效。因此，含有咪唑基的双磷酸盐化合物中，咪唑基中氮能提高核素标记后配合物的电负性，因此对于(2)中R
9、应该具有孤电子对或者吸电子作用基团利于增加配合物的电负性，R碳链（烷基）的增加可能不利于药物作用，再者碳链的增加由于空间位阻对于目标化合物的合成增加难度。合成条件杂。 结构构中侧链为直链烷基或有卤素取代，氯屈膦酸二钠（Clodronate）和依替膦酸二钠（Etidronate）为其代表，其有效剂量与中毒剂量的差距即安全范围狭窄；第二代药物于侧链中引入末端氨基，如帕米膦酸二钠（Pamidronate），阿仑膦酸钠（Alendronate）、伊班膦酸钠（Ibandronate）和奥帕膦酸钠（olpadronate）。第三代于上世纪80年代开发，其结构具有环状侧链，包括替鲁膦酸二钠（Tiludron
10、ate），因卡膦酸二钠（YM175），利塞膦酸二钠（Risedronate）和唑来膦酸钠（Zoledronate）11。唑来膦酸虽然是目前综合效果最好的双膦酸，但也有它自身的不足。比较发现，阿仑膦酸能提高骨质量，显著降低骨质疏松性骨折发生率，是目前骨质疏松症治疗的重要选择；利塞膦酸二钠安全有效，但在降低脊柱以外骨折发生率方面有待进一步提高。可见，每一种药物都有其优缺点，应扬长避短开发新一代药品。2.唑唻膦酸盐的药理作用、药物动力学及临床应用2.1唑唻膦酸盐的药理作用12唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。为白色结晶性粉末，易溶于氢氧化钠溶液，微溶
11、于水和盐酸，不溶于有机溶剂。唑来膦酸的主要药理作用是：通过抑制破骨细胞的活化和活化破骨细胞的增生来抑制骨吸收，减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞粘附于骨基质。唑来膦酸与骨有高度亲和力，能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，从而阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及降低由骨转移所致的高钙血症及其它并发症的发生率。唑来膦酸还可通过抑制甲醛戊酸途径、阻滞细胞周期来诱导破骨细胞和单核细胞前体细胞的凋亡，达到抑制骨吸收的目的。唑来膦酸能阻断肿瘤产生的各种各样的刺激因子可诱导钙离子的释放，减慢骨转移的发生和发
12、展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。2.2唑唻膦酸盐的药物动力学唑来膦酸的药代动力学不受年龄、性别、体重和种族的影响，其血药浓度变化符合“三相过程”。体外试验表明，唑来膦酸与血细胞成分的亲和力很弱，与血浆蛋白的结合率也较低，在初始24h内，给药量的（4418）%排泄到尿中，其余的主要滞留在骨组织中。唑来膦酸与血细胞没有亲和性，与血浆蛋白的结合性也较低（大约为22%），而且不依赖于唑来膦酸的浓度。在起初的24h内，给药量的（4418）%可从尿中检测到，其余主要与骨组织结合。随后缓慢释放进入全身循环再经肾脏消除，半衰期（t1/2）至少为167h。全身的清除率是（5.62.5）L/h。Skerjanec
13、等13将19名伴有骨转移的癌症患者按肾功能的不同分为3组，肌酐清除率第1组患者80ml/min，第2组为5080ml/min，第3组为1050ml/min。3组患者每次均给予唑来膦酸4mg，每月1次。实验表明：第1组患者的平均药-时曲线下面积和平均即时血药浓度都低于第3组患者，但是第1组患者在给药的24h内的尿中药物排出量（36%）要高于第3组患者（28%）。另外，持续给药后，在这3组患者中并未发现药物积累的现象，并且，患者的肾功能也未发生改变。2.3唑唻膦酸盐的临床应用2.31 恶性肿瘤所致HCMMajor等14在两个随机、双盲、双模拟临床试验中比较了唑唻膦酸和帕米膦酸盐治疗HCM静疗效与安
14、全性。287例患者随机接受唑唻膦酸4mg或8mg 5 min输注，或帕米膦酸盐90 mg2h输注。结果显示，治疗后第lO天，唑唻膦酸4或8mg组和帕米膦酸盐90mg完全缓解率(血钙恢复正常)分别为88.4(P=0.002)，86.7(P=0.015)和69.7，唑唻膦酸组约50和帕米膦酸盐组33.3的患者在第4天达到正常的血清钙水平；而且，唑唻膦酸组血钙恢复正常的维持时间(4mg组为32d，8mg组为43d)超过1个月，比帕米膦酸组(18 d)长。因此，唑唻膦酸治疗HCM的作用优于帕米膦酸，4mg作为推荐剂量用于治疗初次发生的HCM，而8mg可用于治疗复发或难治性HCM。2.3.2晚期肿瘤骨转
15、移乳腺癌和多发性骨髓瘤：Maxwell等15对唑唻膦酸和帕米膦酸治疗乳腺瘸和多发性骨髓瘤的有效性和安全性进行了对比。经过25个月的观察，唑唻膦酸4 mg组至少发生1次骨骼相关事件(SRE)的患者比例、至首次SRE时间和骨并发症率均有所减少，骨并发症(包括HCM)的发生危险额外降低了16(P=0.030)。在乳腺癌患者中，唑唻膦酸4mg的疗效明显优于帕米膦酸盐，SRE发生危险降低了20(P=0030)，接受乳腺癌内分泌治疗患者的SRE发生危险额外减少了30(P=0009)。两药的耐受性同样好，最常见的不良事件包括骨痛、恶心和乏力。可见，对于乳腺癌继发骨转移患者，唑唻膦酸盐比帕米膦酸盐可更有效地减少骨并发症的发生危险，而对于多发性骨髓瘤患者则疗效类似。肺癌和其他实体瘤：Rosen等16对唑唻膦酸治疗非小细胞肺癌及其他实体瘤骨转移长达21个月的疗效和安全性进行了分析。第21个月时，唑唻膦酸4mg组至少产生1次SRE的患者比例低于安慰剂组(39对46，P=0.127)。唑唻 膦酸4mg可以显著延缓发生首次SRE的时间(236d对155d，P=0.009)，显著降低SRE的年发生率（1.74次/年对2.71次/年，P=0.012)，还可使患者发生骨并发症的
