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1、Phoenix WinNonlin 6.0 数据统计软件使用为保证出具数据的真实性及准确性，对WinNonlin软件使用进行规范化管理。 WinNonlin软件不支持三交叉检测项目的数据统计。1. WinNonlin 软件使用的基本要求1.1 受试者数据输入正确（注意复测数据的采用）。1.2 根据随机表明确受试者服药顺序和周期。辽中研的体重顺序号为入选号，大 连 210 的用药顺序号为入选号。1.3 明确受试者采血时间和服药剂量。2. WinNonlin 软件使用程序2.1 创建项目点击工具栏中的 File 按钮，在下拉菜单中选择 New Project 建立新的项目， 在ObjectBrow
2、ser栏中选择New Project，单击右键，点击Rename可以修改名称。2.2 创建数据表点击右键DatafNewfWorksheet新建数据表，在ObjectBrowser栏中选择 Worksheet，单击右键，点击Rename可以修改名称。点击 Add 添加列，在弹出窗口中， Data Type 处选择数据类型，在 Column Name处填写各列检测数据名称（内容应包括subject （受试者）、formulation （制 齐U，可简写为Form）、time （时间）、conc（浓度），其中form选择Text （文本）， 其余均选择Numeric （字符）。在Unit处可填写此
3、数据的单位,Custom处填写数据的保留位数（F后加数， 表示保留几位小数，例如，F4表示保留四位小数）（G表示有效数字，E表示科 学计数法）。如若在填写检测数据名称时顺序不对可通过点击上下箭头调整各列排列顺序，数据类型、单位、保留位数忘记填写，也可在 Columns 框下通过 Data Type、 Unit、Custom 进行更改相关参数。将相应参数输入到表中，粘贴数据。2.3药动学参数计算在数据表上点击右键Send ToNCA and ToolboxNCA。在 NCA 中显示出 Setup、Results、Verification 三个选项卡，进入 Setup 在 Mappings下选择检
4、测数据名称类型，subject、form均选择Sort, time选择Time, conc 选择 Concentration。单击 Dosing，勾选 Use internal Worksheet，在弹出窗口 中取消 subject、form 的勾选，确定。在Dose中填写服药剂量，Time of Dose中填写给药时间，一般 生物利用度试验为 0,多次给药时 Tau 填写给药间隔,单次给药时不添加此项, 在下面Options框下Unit中填写剂量单位。Dose (mgjTime of DoseTau1SO12单击Patameter Names，选择Use internal Worksheet
5、，选择需要计算的参数（需要的参数：YES，不需要的参数：NO）。等效试验选择： HL_Lambda_z（ t1/2 ）、 Tmax、 Cmax、 AUClast （ AUC0-t）、 1/2 max max0-tAUCINF_obs（AUC - ）；一0-8缓释制剂等效试验：单次给药： HL_Lambda_z、T 、C 、AUClast、AUCINF_obs、MRTlastmax max（MRT0-t，零时间到最终采血点的平均滞留时间）、MRTINF_obs （MRT0-8,零时 间到无限大时间的平均滞留时间）；多次给药： HL_Lambda_z、Tmax、Cmax、AUClast、AUCIN
6、F_obs、Cmin （谷 max max min浓度）、C （平均稳态血药浓度）、Fluctuation% （DF,波动系数）、MRTINF_obs、avgAUCss （稳态血药浓度-时间曲线下面积）药代动力学试验：单次给药：Lambda z（kel，级消除速率常数）、HL Lambda z、T 、C 、max maxAUClast、AUCINF_obs、Vz_F_obs （Vd，表观分布容积）、Cl_F_obs （Cl，血浆 清除率）、 MRTlast、 MRTINF_obs；多次给药： Lambda_z、 HL_Lambda_z、 T 、 C 、 AUClast、 AUCINF_obs、
7、max maxC .、C 、Fluctuation%、Vz F （Vd，表观分布容积）、Clss F （Cl，血浆清除 min avg率）、MRTINF obs、Accumulation Index （蓄积指数）、AUC。ss注意：在缓释制剂的计算结果中，受试制剂与参比制剂相比，多次给药要求 DF/t小于143 % （t为给药间隔）。点击工具栏上Verify NCA按钮进行进行验证，出现“NCA”s ready to be run” 即可运算，出现其他情况，则点击 Verification 选项卡查看原因，纠正问题后在 验证，验证通过后再点击工具栏上Execute NCA按钮进行计算。查看 R
8、esults 结果中的 Final Parameters Pivoted from NCA ，可将此数据表导 出至Data中，点击Results下的Copy to Data Folder按钮进行导出数据表，并设 置参数保留位数。常见参数位数设置：HL_Lambda_z、Tmax保留两位；Cmax与输入的受试 者浓度位数保留一致； AUC 值若为两位数，则保留两位，若为三位数，则保留 一位。若为四位数，则不保留小数。参数位数设置：Lambda_z保留四位，Vd不保留，C1保留一位，MRT保留两位，DF保留一位，Accumulation Index保留两位。将药动学参数复制到Excel中计算AUC
9、o/AUCo在导出的NCA数据表中， 添加列，分别为 Ratio、sequence 和 period 列。其中 Ratio 和 period 的 Data Type 为Numeric， sequence的Data Type为Text。将相应参数输入到相应列下。要求 AUC - /AUC - 80 %。0-t0-82.4 生物等效性和生物利用度的计算单击 Final Parameters Pivoted from NCA，右键 Send ToNCA and ToolboxfBioequivalence。在 Mappings 下选择各检测数据类型， Cmax、AUClast、AUCINF_obs
10、选择 maxDependent， form 选择 Formulation。（多次给药时，等效计算 C 、AUC ）。maxss点击工具栏上 Verify Bioequivalence 按钮进行进行验证， 出 现 “Bioequivalence”s ready to be run即可运算，出现其他情况，则点击 Verification 选项查看原因，纠正问题后在验证，验证通过后再点击工具栏上ExecuteBioequivalence 按钮进行计算。查看Results结果中所需参数，可将数据表导出至Data中，点击Results下 的 Copy to Data Folder 按钮进行导出数据表。设
11、置相应参数保留位数。相应参数结果要求：Average Bioequivalence中，相对生物利用度Ratio Ref值尽量在95 %105 % 范围内）之间；置信区间CI 90范围在80 %125 %之间；低、高限比Prob 80/1250.05，第一类错误 AHpval0.8。Final Variance Parameters 中，变异系数 Intrasubject CV （个体内变异系数） 小于 0.3。Partial SS中，方差分析，周期间、制剂间、服用顺序P值0.05。Ratios Test=T中相对生物利用度Ratio Pctref范围在60 %170 % （Cmax在 50 %
12、 200 %范围内），超限需要复测。注：若C参数不满足置信区间CI 90范围在80 %125 %，可单独设置标max准计算（按国内标准计算， 75 % 133 %）。=# Bioequivalenee 1Model FiMed Effects Variance Structure Options General2.5 Tmax非参数检验右键单击药代动力学参数结果表Send TofNCA and ToolboxCrossove在Mappings下选择检测数据名称类型，Form选择Treatment，待检验参数 Response 选择 Tmax。点击工具栏上Verify Crossover按钮进行
13、进行验证，出现“Crossoveris ready to be run即可运算，出现其他情况，则点击Verification选项卡查看原因，纠正 问题后在验证，验证通过后再点击工具栏上 Execute Crossover （非参数检验 （Wilcoxon 配对法）按钮进行计算。对于计算结果的要求：Effects工作表中Treatment （SEQ1=SEQ2）的P值 0.05。（对于缓释制剂等效试验和药代动力学试验的非参数检验，单次给药需要 计算 t/2、Tmax、MRTlast、MRTINF_obs，多次给药需要计算：t1/2、Tmax 和 MRTINF_obs）。等效试验： Tmax；缓释
14、制剂等效试验：单次给药： HL_Lambda_z、 Tmax、 MRTlast、 MRTINF_obs； max多次给药： HL_Lambda_z、 Tmax、 MRTINF_obs； 药代等效试验： Tmax。max2.6 表格制作右键单击待用数据表 Send ToReportingTable。在此表中选择待生成报告的模式，Row表示主要列，Column表示行，Row ID 表示次要列，Data表示数据，根据不同的数据要求选择不同的模式。受试者血药浓度统计表： Row： form；Row ID： subject；Column： time；Data： conc。药代参数结果统计表：Row ID
15、： subject； Data：需要计算的各参数；form可 选在Row,也可选在Column。生物利用度结果统计表： Row ID： subject； Data： Ratio Pctref； Column： Dependent。表格计算：在 Statistics 选项下选择需要计算的选项,一般需要计算 Mean、 SD、RSD,生物利用度和药代参数还需要计算几何平均值(Geometric Mean)。在Option项下Numeric Precision中的Value设置各参数和各参数计算结果的 保留位数。一般Mean、SD、Geometric Mean与数据源的保留位数一致，RSD保 留一位小数。2.7 药时曲线图的制作右键单击受试者数据Send ToPlottingfXY Plot。X轴选时间；Y轴选浓度；Group:受试者单独的药时曲线图时选subject， 做受试、参比单独的药时曲线图时选form； Page(Sort)：受试者单独的药时曲 线图时选form，做受试、参比单独的药时曲线图时选subject；在做均数对比图 时， Error 选在 Error Bars 的 Lower 和 Upper 上。图谱设置：PlotLaylot,设置图的
