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1、 结肠神经内分泌肿瘤的进展综述关键词：结肠神经内分泌肿瘤、嗜铬蛋白家族、突出素、类癌综合症、内分泌肿瘤、特异烯醇化酶一、摘要神经内分泌细胞遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3左右。1在之前，结肠的神经内分泌肿瘤发病率较低，所以一直没有引起关注。但近年来胃肠道的内分泌肿瘤从25年前的0.004%逐年上涨，如今上涨了10倍。2其中来 源消化系统的神经内分泌肿瘤约占 55%70% 。3与其他神经内分泌肿瘤不同，胃肠道神经内分泌肿瘤具有特殊的生物活性物质如血清素，组胺，嗜铬素等。4由于不断上升的患病率和
2、临床的特殊表现，该病正引起关注。二、流行病学One hundred years after carcinoid上对美国35825个病例进行分析发现发病年龄中位数为65岁。5日本数据 enter pancreatic neuroendocrine tumors in Japan6显示2005年左右胃肠道神经内分泌肿瘤发病率约为 2.1/104。结肠神经内分泌肿瘤的发病部位主要位于直肠(51.08%)第二在升结肠处(包括盲肠33.04%)第三乙状结肠 (5.94%)和直乙交界处(4.54%)横结肠(1.88%)和降结肠 (1.10%)则较少见，另有约2.42%不能明确具体部位。7Garcia Ca
3、rbonero8中报道男女患病比例约为5832 。研究统计了自1973年来的全美病例数据9有色人种的发病率远高于白色人种，约为3-4倍，五年生存率为74%88%。目前我国尚未建立覆盖全国的肿瘤登记系统，无法对神经内分泌肿瘤的流行病学数据进行权威分析。三、病理学1970年Oberndorfer发现胃肠道的一种类似于癌的良性肿瘤，结构单一、侵袭性比普通癌低，但后来证实类癌并非良性肿瘤，具有从惰性的缓。慢生长、低度恶性，直至高转移性等明显恶性的一系列生物学行为。WHO在1980年进行第一次分类，将所有神经内分泌肿瘤都命名为类癌，按照分化程度分为典型类癌、不典型类癌和未分化类癌，但类癌的概念并不反映神
4、经内分泌肿瘤的起源和激素分泌活性，也没有说明肿瘤的生物学行为。因此，在、2000年，WHO改进了神经内分泌肿瘤的组织学分型。根据不同的生物学行为将神经内分泌肿瘤分为三个基本类型：高分化神经内分泌肿瘤（well-differentiated endocrine tumor ，WDET）、高分化神经内分泌(Well-differentiated endocrine carcinoma，WDEC) 和低分化神经内分泌癌/小细胞癌(poorly-different witrstedendo-carcinoma，PDEC) 2004年再增加按肿瘤的大小、增生指数、原发部位、分化和所分泌的激素、有无血管浸
5、润和侵犯周围脏器、有无淋巴结和肝脏转移等对神经内分泌肿瘤进行详细分类。102010年WHO新分类中加入了分级系统，11从而更有利于临床医生比较与评价预后。新分类将结肠神经内分泌肿瘤分为：神经内分泌瘤(neuro endocrine tumor，NET)，NET 1 级 (grade 1/G1，类癌，核分裂象数 20/10HPF，Ki67增殖指数20%)，包括小细胞癌和大细胞癌，混合型腺神经内分泌癌(mixed adeno neuroendocrine carcinoma，MANEC)，增生性和肿瘤前病变(hyper plastic and pre-neoplastic lesion)。 四、特
6、异性免疫组化标志物神经内分泌细胞中含有高密度的核心颗粒，可以表达特异的免疫组织化学标志物，胃肠道神经内分泌肿瘤存在嗜铬素A、突触素(synapto physin Syn)、神经元特异性烯醇化酶等特异性免疫组化标志物，临床上可以作为诊断的重要指标。嗜铬蛋白家族 (chromogranin secretogranin family Cg/Sg)是定位于神经内分泌细胞分泌颗粒的酸性蛋白家族，广泛分布在各种内分泌神经细胞里。12其中嗜铬素A、嗜铬素B和分泌粒蛋白II具有一定的诊断价值。在结肠处嗜铬素 A阳性率只有 20%50%，因为这个部位肿瘤多表达为嗜铬素B，抗体只有抗嗜铬素A或嗜铬素A、B混合，所
7、以一般免疫组化染色阳性率较低。1突触素是一种位于突触囊泡膜上,分子量为38kDa 的钙结合蛋白。几乎所有的神经内分泌细胞都含有突触素,并且许多肿瘤细胞中,也有SVP标记的细胞。过去常用NEN作为特异标志物。13在几乎所有结肠类神经内分泌细胞癌癌中突触素表达阳性。神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是参与糖酵解途径的烯醇化酶中的一种，存在于神经组织和神经内分泌组织中。特异性低，因此不能作为NEN特异标志物。当用于NEN诊断时，常与其他神经内分泌标志物合用。13五、临床诊断大多数的结肠神经内分泌肿瘤都没有明显的临床病症。在做其他检查时偶然被发现的居多。部分
8、会出现便血，肠梗阻，肛外肿物等，但易和其他的消化道疾病混淆。顾很饿从临床病症确定是否患有结肠神经内分泌癌。类癌综合征被认为是神经内分泌肿瘤比较特异的临床症状，此综合征被认为是神经内分泌肿瘤分泌的生物活性物质进入循环系统导致。14类癌综合征在结直肠类癌患者中很少见，不到5%。15内镜检查是发现肠道神经内分泌肿瘤的重要手段，但部分肿瘤镜下与腺癌难以区别。郭林杰等16研究显示，目前我国胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的误诊率高达55.1%(1544/2802)。目前会结合CgA、Syn为必须检测的免疫组织化学指标,用于提高诊断率。13六、治疗手术切除神经内分泌肿瘤能够达到治愈目的的治疗手段。而对肿瘤直径2 c
9、m、侵犯肌层、有淋巴结转移的患者来说。术后易出现肿瘤的局部 复发，放疗可降低局部复发的风险。17因为胃肠道的神经内分泌癌的诊断存在一定的困难，所以往往发现时已有淋巴结或肝脏转移。手术方式多采用 标准的结肠癌根治术。 化疗为另外一个对神经内分泌癌有效的治疗方法，其中ki-67为一个重要指标。普片认为Ki67增殖指数大于5%时即应采取化疗。常用药物有足叶乙甙、顺铂、5氟尿嘧啶、阿霉素等。18研究表明这些化疗药物能有效抑制癌细胞，但另一方面却会大大降低的5年存活率。19暂时没有研究5年生存率的降低是否由于药物的直接作用影响。放疗常用于分化比较差和直径大于2cm的直肠神经内分泌肿瘤。若有淋巴结转移或者
10、肿瘤侵犯甚至侵透肌层的直肠神经内分泌肿瘤患者，放疗对防止肿瘤的复发及转移会有显着的疗效。20 结肠神经内分泌肿瘤转移除淋巴管占79.6%转移肝脏61.1%最多见，其他依次为腹膜20.4%、肺16.7%和胰腺1.9%，一般进行手术切除，对于无法完全手术切除的，可选择射频消融或者介入治疗。介入治疗多在肝脏转移瘤体积较大时。21 七、预后结肠神经内分泌肿瘤 5 年生存率为 78%;神经内分泌瘤患者 5 年生存率为 80%。不同组织学类型肠道神经内分泌肿瘤患者原发部位、pT 分期、 淋巴结和远处转移情况的差异均有统计学意义“22”(均P0.05，表1)。 结直肠神经内分泌癌的预后比相同分期的腺癌要差，
11、尤其小细胞癌的预后更差，64%的患者在5个月内死亡。23八、展望现时对治疗的最大影响是转移前与后。但由于没有明显的临床症状，在发现时往往已经是转移后，大大降低了5年生存率。而目前可以诊断的有效方法只有内窥镜。虽然有在免疫组化上有特殊的物质，但往往没有明确的指标，难以用于临床确诊。往后的研究可以从内窥镜入手，用创伤更小的内窥镜。使得内窥镜检查可以用于普通体检。另一方面需要对肿瘤特殊标志物进行研究，做到及早发现及早治疗。这样可以大大提高结肠内分泌肿瘤的预后和5年生存率。九、结语结肠神经内分泌癌是特殊的一种神经内分泌癌。其近年来发病率持续上升，少数病患会出现类癌综合症。内镜检查是现时对其诊断最常用方
12、法。但由于癌标志物的研究不足，常常出现误诊。根据其分型会用手术切除，放疗和化疗的方法。不同分型的癌症预后有明显的差异。研究表明肿瘤 的发病年龄是发生转移的重要因素，不同的年龄层出现转移和预后有非常明显的差异。提示需提高早诊率，达到早期治疗的目的。引文1 Kloppel，G Tumor biology and histopathology of neuroendocrine tumors .Best Pract Res Clin Endocrinal Metab，2007，21(1):15-312Varas Lorenzo MJ，Munoz Agel F，Espinos Perez JC，eta
13、l. Gastroin testinal carcinoid tumors .Rev Esp Enferm Dig，2010，102(9):53-537.3Oberg K. Neuroendocrine tumors (NETs): historical overview and epidemiologyJ. Tumori, 2010, 96(5):797-801. 4Avenel P，Mc Kendrick.A，Silapaswan.S，etal. Gastrointestinal carcinoids :anin creasing incidence of rectal distribut
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15、ro pancreatic neuroendocrine tumors in JapanJ. J Gastroenterol, 2010, 45(2):234-243. 7 Lawrence B，Gustafson BI，Chan A，etal. The epidemiology of gastroentero pancreatic neuro endocrine-tumors. Endocrinal Metab Clin North Am，2011，40(1):118. 8 Garcia Carbonero R， Capdevila J， Crespo Her rero G, etal. Inci dence, patterns of care and prognostic factors for out come of gastroentero pancreatic neuro endocrine tumors(GEPNETs):results from the National Cancer Registry of Spain(RGETNE).
