《炎症与胰岛素抵抗关系研究概况.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《炎症与胰岛素抵抗关系研究概况.docx（8页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 炎症与胰岛素抵抗关系研究概况 【关键词】 炎症；胰岛素抵抗；综述 胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）是指胰岛素的外周组织及靶器官或靶组织，主要是肝脏、脂肪组织、骨骼肌对胰岛素的敏感性及反应性降低，致正常量的胰岛素产生的生物学效应低于正常水平。IR 是 2 型糖尿病（type 2diabetes mellitus, T2DM）发病中的主要环节，但形成 IR 的机制复杂，虽然进行了大量的研究，但至今其分子机制尚未完全阐明。近年来炎症学说备受关注，认为 T2DM 是一种自身免疫与慢性低度炎症性疾病，其中，炎症导致胰岛素抵抗是关键因素。 1 炎症来源 胰岛素抵抗是一种慢性非特
2、异性炎症，这种炎症由先天免疫所介导，由炎症因子、免疫系统及脂肪组织所共同参与。目前，胰岛素抵抗所涉及的炎症因子主要包括：炎症细胞：单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等，还有近年来随着脂肪因子的不断被发现，认识到脂肪组织不仅是供能量贮存的器官，而且由于同巨噬细胞具有共同来源，也是一种炎症细胞。细胞因子：TNF -、IL-1、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、蛋白纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）、细胞间黏附因子等。急性反应蛋白：主要由肝细胞产生，如 CRP、纤维蛋白原、血清淀粉样 A 蛋白、- 酸性糖蛋白等。脂肪细胞因子：脂联素、抵抗素及瘦素等。 2 炎症与胰
3、岛素抵抗的相关性 TNF -可由多种细胞如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞及肥大细胞等产生、分泌，近来研究表明非免疫细胞如脂肪细胞、骨骼肌细胞也具有合成与分泌 GTTNF -的功能。TNF -的生物学效应是通过与细胞膜上的受体结合后实现的，通常认为是由 TNF-R1 介导的。TNF -在胰岛素抵抗形成具有重要作用。在肥胖与 IR 的啮齿动物模型中，脂肪组织中的 TNF -水平是升高的。在饮食诱导加遗传性肥胖的小鼠模型中，其小鼠存在有 TNF -信号遗传缺陷，但能显著改善胰岛素受体（IR）信号转导能力，改善胰岛素敏感性1。以及在一些动物模型中，用可溶 TNF -受体中的 TNF -
4、之后，发现可使胰岛素信号转导增强，从而提高胰岛素敏感性2。国内也有研究探讨了 T2DM 患者中TNF -与胰岛素抵抗的关系，结果显示 TNF -水平在患者中明显升高，是胰岛素抵抗中的重要的危险因素之一，它能加重患者的胰岛素抵抗3。以下证据均证明了 TNF -与肥胖、IR 及 T2DM 三者之间直接相关。 CRP 为急性期反应蛋白，主要由肝细胞在前炎性细胞因子，如 TNF -、IL-1、IL-6 等刺激下所分泌的炎症介质。研究认为在 T2DM 患者中，CRP 呈低度的慢性炎症，并且是 T2DM 患者独立的危险因素4。同时在一项日本的前瞻性研究中，也证实了在排除多项混杂因素之后，随着 hsCRP
5、含量的增加，发生糖尿病的风险显著提高，可成为 T2DM 发生的预测因子5。 IL-6 主要来源于单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、T细胞等，活化的单核细胞是其主要来源。脂肪细胞也可分泌，人体总 IL-6 的30% 来自脂肪组织，故肥胖产生的 IL-6 可明显增加。国内一项研究表明，在 T2DM 肥胖中，存在更严重的胰岛素抵抗，IL-6 水平显著升高，IL-6 与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、BMI、颈动脉中层厚度（IMT）成正相关，在用 TZDs 治疗后，患者中胰岛素抵抗、IL-6水平明显改善，特别是在肥胖组中，说明了 IL-6 参与了 T2DM 胰岛素抵抗的发生6。李伟民7研
6、究也证实了 IL-6 与胰岛素抵抗相关，并且在控制了 BMI、体脂含量后，IL-6 仍然于 ISI 相关。 3 胰岛素信号转导通路 胰岛素与靶细胞的胰岛素受体结合导致受体激活，然后启动细胞内的信号转导通路，产生一系列细胞内转导分子与酶促级联反应，将信号在胞内逐级传递并放大，最终将信号传至靶器官而产生一系列生物学效应。胰岛素信号传导通路主要有两条：A. IRS-1-PI3-K-PKB/Akt 途径：胰岛素与 IR 结合，激活 IR 的酪氨酸蛋白激酶（PTK）。PTK 除使 IR 自身磷酸化，还使胰岛素受体底物（IRS）酪氨酸残基磷酸化，主要为 IRS-1，IRS 是一种接头蛋白，IRS 磷酸化的
7、酪氨酸残基可与胞内中含有肉瘤同源区段 2（SH2）蛋白质结合，磷脂酰肌醇 - 3 激酶（PI3-K）含有 SH2，与 IRS-1 结合后，PI3-K 磷酸化。PI3-K 活化蛋白激酶 B（PKB）或Ser/Thr 蛋白激酶 Akt，该途径主要是调节糖原、脂肪与蛋白质合成。B. 经促分裂原活化蛋白激酶（Shc/Raf/MAPK）途径：胰岛素与 IR 结合，激活的 PTK 通过接头蛋白（如 Shc 和 Grb2）与鸟苷酸交换因子 SOS、Ras 形成复合物，活化的 Ras-GTP 启动了 Ras-Raf-MAPK 途径，该通路主要与细胞的增殖分化相连。 4 炎症致胰岛素抵抗的分子机制 IR 或 I
8、R 后缺陷都可导致胰岛素信号转导障碍，使靶细胞对胰岛素的敏感性及反应性降低产生胰岛素抵抗，研究表明对于大多数 T2DM 患者，靶细胞的 IR 后通路传导障碍是导致胰岛素抵抗主要机制。 炎症干扰了 IR 受体后信号转导通路 IRS-1-PI3-K-PKB/Akt 途径是致胰岛素抵抗主要分子机制。炎症介质通 过诱导 IRS-1 丝氨酸与苏氨酸残基（Ser/Thr）磷酸化，IRS-1丝氨酸307 磷酸化不仅影响到 IRS-1 与胰岛素受体的相互作用，而且抑制了IRS-1 正常的酪氨酸残基（Tyr）磷酸化，减弱了IRS-1 激活其下游的 PI3-K 磷酸化过程，减少了骨髂肌细胞、脂肪细胞葡萄糖转运体（
9、GLUT-4）的表达，从而降低了胰岛素的生物功能，使得胰岛素在外周组织中不能被充分利用，最终导致 IR 的发生。同时，研究发现炎症介质还能导致 IRS-1 降解。因此 IRS-1 Ser/Thr 磷酸化则是炎症致胰岛素信号转导障碍的关键所在。目前在炎症致胰岛素抵抗信号转导障碍方面研究较多的有 3 条途径，包括 IKK/NF-kBJNK、SOCS-3。 IKK/NF-B 途径 IKK 为 NF-B 抑制因子（IB）激酶，在正常情况下，NF-B 与抑制因子 I-B 结合，以无活性的形式在与胞浆内，但在炎症状态时，炎症介质刺激 IKK 活化，使得 NF-B 与-B 解离进入细胞核内，调节炎症介质的基
10、因转录与蛋白合成，产生炎症反应。同时 IKK 还是 Ser 激酶，可使 IR 与 IRS-1Ser 磷酸化，阻碍 IRS-1 正常的酪氨酸磷酸化。 JNK 途径 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）也是一种 Ser 激酶，可使 IRS-1Ser 磷酸化，影响 IRS-1 正常的酪氨酸磷酸化，阻碍了胰岛素信号转导产生胰岛素抵抗。 SOCS3 途径 细胞信号抑制因子（SOCS）能被许多细胞因子刺激表达，是作为负相调节蛋白下调细胞因子信号转导。SOCS 家庭包括 8 个成员（CIS、SOCS1-SOCS7），共同特点是在中心有 SH2 区，C 末端有SOCS 盒，SOCS 蛋白 SH2 区能直接与 J
11、AK 酪氨酸磷酸化位点或活化的细胞因子受体结合，抑制信号转导。在 SOCS 家庭中，研究较多的是 SOCS3，在介质胰岛素抵抗中扮演着重要的作用。TNF - 能使肥胖小鼠白色脂肪组织的 SOCS 表达持续上调，反之，在 TNF - 受体缺失的 ob/ob 小鼠中，白色脂肪组织的 SOCS3 表达是降低的，胰岛素敏感性得到改善8。同时，如果 SOCS3 表达不足，能阻断 TNF - 对胰岛素信号转导的抑制，这可能是大大抑制了TNF - 对 IRS1 和 IRS2 蛋白降解9。 5 抗炎治疗改善胰岛素抵抗 随着胰岛素抵抗的炎症学说被大家认可，抗炎成为治疗胰岛素抵抗，降低血糖的新的治疗方向。研究证实
12、，具有抗炎作用的中药或西药，具有不同程度的改善胰岛素抵抗的作用。 中药治疗 糖尿病属祖国医学“消渴”范畴，其病理基础为气阴不足、脾肾双亏、阴阳两虚兼有燥热、湿热、血瘀等实邪，在临床运用中，多根据中医理论遣方组药，中药复方可通过抗炎达到改善胰岛素抵抗，提高胰岛素的敏感性，降低血糖的目的。范冠杰10运用以健脾补肾，养阴清热为组方原则的补肾降糖方（狗肾 10 g，川断 10 g，女贞子 15 g，旱莲草15 g，地骨皮 15 g，生黄芪 15 g，生地 15 g，葛根 12 g，黄连 5 g，桑白皮 10 g，知母 6 g 等组成），观察对 T2DM 相关炎症因子的影响，经过 4 周治疗，治疗组的
13、FINS、IL-6、TNF -、CRP 含量较治疗后均显著下降，ISI 明显升高，且优于对照组，提示补肾降糖方能改善胰岛素抵抗，其作用机理可能是通过调节炎症因子的产生，抑制炎症反应有关。张红敏11以自发性糖尿病动物模型 GK 大鼠作为研究对象，观察益气养阴、清热生津、活血化瘀为组方原则的参芪复方（人参、黄芪、山药、山茱萸、生地、天花粉、丹参、制大黄等）对炎症标志物的影响，探讨其作用机理，结果显示，参芪复方低剂量、高剂量组的 CRP、TNF - 含量的显著低于模型组，且 NF-Bp65 的表达与活性均降低，提示参芪复方通过降低 NF-Bp65 的表达与活化来降低炎症因子。刘得华12针对 76 例阴虚热盛的 T2DM 患者，在常规治疗基础上加用黄连阿胶汤，疗程 1 月，结果为治疗组的血糖、血糖、CRP 均明显低于对照组，有显著性差异，提示黄连阿胶汤具有较好的降糖，改善胰岛素抵抗，其机理可能与抗炎有关。高树荣13采用益气养阴为主，配合泻热化瘀的芪连汤（黄芪、楮实子、黄连、大黄、水蛭）治疗 T2DM，治疗组在降糖药基础上加用芪连汤，经 4 周治疗，治疗组1 / 1
