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1、细胞凋亡相关的基因和蛋白2009-04-01 21:11细胞凋亡的调控涉及许多基因，包括一些与细胞增殖有关的原癌基因和抑癌基因。其中研究较多的有 ICE、Apaf-1、Bcl-2、Fas/APO-1、c-myc、p53、ATM 等。1. Caspase 家族Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被 信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点：酶活性依赖 于半胱氨酸残基的亲核性；总是在天冬氨酸之后切断底物，所以命名为caspase (cysteine aspartate-specific protea
2、se)，方便起见本文称之为凋亡酶；都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一 基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。最早发现人类中与线虫ced-3同源的基因是ICE，即：白介素-1 B转换酶(Interleukin-1 3 -converting enzyme)基因，因该酶能将白介素前体切割为活性分子，故名。通过cDNA杂交和查找基因组数据库，在 人类细胞中已发现11个ICE同源物，分为2个亚族(subgroup)： ICE亚族和CED-3家族(图1)，前 者参与炎症反应，后者参与细胞凋亡，又分为两类：一类为执行者(executioner或effector)，如caspase-3、
3、 6、7,它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化(autocatalytic)或自剪 接的方式激活；另一类为启动者(initiator)，如caspase-8、9,受到信号后，能通过自剪接而激活，然后 引起caspase级联反应，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。ICE subfamilyGispwI3 cas paw-5顷p拙电-1Ir7 13 uspast-6 r (心gp 监 olOCEU-3 f武削削Nsiablamilyapi)prtKiKinJtiUiturJKfivt W|WWdJ图1, ICE家旗成员A： 3 caspase：
4、蓝色参与炎症反应，红色为执行者，绿色为超动者；B：谜砰巳W的结构模型;C： Raspase-3.的活化过程 引自 Katja C. Zimmermann 等 2001细胞中还具有caspase的抑制因子，称为IAPs (inhibitors of apoptosis proteins)，属于一个庞大的蛋白 家族。它们能通过BIR结构域(baculovirus IAP repeats domain)与caspase结合，抑制其活性，如XIAP。2. Apaf-1Apaf-1被称为凋亡酶激活因子-1 (apoptotic protease activating factor-1)，在线虫中的同源物
5、为ced-4, 在线粒体参与的凋亡途径中具有重要作用，该基因敲除后，小鼠神经细胞过多，脑畸形发育。Apaf-1含有 3个不同的结构域：CARD (caspase recruitment domain)结构域，能召集caspase-9:ced-4同源结构 域，能结合ATP/dATP；3C端结构域，含有色氨酸/天冬氨酸重复序列，当细胞色素c的结合到这一区域 后，能引起Apaf-1多聚化而激活。Apaf-1具有激活Caspase-3的作用，而这一过程又需要细胞色素(Apaf-2) 和caspase-9 (Apaf-3)参与。Apaf-1/细胞色素c复合体与ATP/dATP结合后，Apaf-1就可以通
6、过其CARD 结构域召集caspase-9，形成凋亡体(apoptosome)，激活caspase-3，启动caspase级联反应。3. Bcl-2 家族Bcl-2为凋亡抑制基因，是膜的整合蛋白，其功能相当于线虫中的ced-9。现已发现至少19个同源物， 它们在线粒体参与的凋亡途径中起调控作用，能控制线粒体中细胞色素c等凋亡因子的释放。Bcl-2家族成员都含有1-4个Bcl-2同源结构域(BH1-4)，并且通常有一个羧端跨膜结构域 (transmembrane region ,TM)。其中BH4是抗凋亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。 根据功能和结构可将Bcl-2基因家族分
7、为两类(图2)，一类是抗凋亡的(anti-apoptotic)，如：Bcl-2、 Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1； 一类是促进凋亡的(pro-apoptotic)，如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在促凋亡 蛋白中还有一类仅含BH3结构，如Bid、Bad。Di men zat ionMembrane-kegulahon Pore formalio-n anchoi1Anti-apoptoticPro-apptoticBax, Bak, Bok*BH3-only? proa pop to ticBik,Bim, Bnip3Bid. Bad图2 Bcl-2家族 引自险也坦imgar
8、n等虽然Bcl-2蛋白存在于线粒体膜、内质网膜以及外核膜上，但主要定位于线粒体外膜，它拮抗促凋亡 蛋白的功能。而大多数促凋亡蛋白则主要定位于细胞质，一旦细胞受到凋亡因子的诱导，它们可以向线粒 体转位，通过寡聚化在线粒体外膜形成跨膜通道，或者开启线粒体的PT孔，从而导致线粒体中的凋亡因 子释放，激活caspase，导致细胞凋亡。胞质中的促凋亡蛋白可通过不同的方式被激活，包括去磷酸化，如Bad；被caspase加工为活性分子， 如Bid；从结合蛋白上释放出来，如Bim是与微管蛋白结合在一起的。4. FasFas又称作APO-1/CD95，属TNF受体家族。Fas基因编码产物为分子量45KD的跨膜蛋
9、白，分布于胸 腺细胞，激活的T和B淋巴细胞，巨噬细胞，肝、脾、肺、心、脑、肠、睾丸和卵巢细胞等Fas蛋白与 Fas配体结合后，会激活caspase，导致靶细胞走向凋亡。5. p53是一种抑癌基因，其生物学功能是在G期监视DNA的完整性。如有损伤，则抑制细胞增殖，直到DNA 修复完成。如果DNA不能被修复，则诱导其调亡，研究发现丧失p53功能的小鼠胸腺细胞对糖皮质激素 诱导的调亡反应和正常细胞相同，而对辐射诱导的调亡不敏感。6. myc在许多人类恶性肿瘤细胞中都发现有c-myc的过度表达，它能促进细胞增殖、抑制分化。在凋亡细胞 中c-myc也是高表达，作为转录调控因子，一方面它能激活那些控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促 进细胞凋亡的基因，给细胞两种选择：增殖或凋亡。当生长因子存在，Bcl-2基因表达时，促进细胞增殖， 反之细胞凋亡。7. ATMATM (ataxia telangiectasia-mutated gene)是与DNA损伤检验有关的一个重要基因。最早发现于毛细 血管扩张性共济失调症患者，人类中大约有1%的人是ATM缺失的杂合子，表现出对电离辐射敏感和易 患癌症。正常细胞经放射处理后，DNA损伤会激活修复机制，如DNA不能修复则诱导细胞凋亡。
