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1、药物警戒快讯2010 年 8 月 9 日第10期（总第87期）内容提要欧盟警示口服异维A酸的多形性红斑风险英国警示唑来膦酸的肾损害风险FDA评估GnRH激动剂的糖尿病和某些心血管疾病风险屈螺酮炔雌醇片的静脉血栓栓塞风险加拿大警告与曼月乐相关的子宫穿孔风险欧盟提示碳青霉烯类药品和丙戊酸的相互作用国家药品不良反应监测中心国家食品药品监督管理局药品评价中心欧盟警示口服异维A酸的多形性红斑风险欧洲药品管理局（EMA）在2010年3月份的安全性报告中发布信息，称患者在使用口服异维A酸时如出现严重皮疹应停止使用并就医。药物警戒工作组（PhVWP）对收到有关口服异维A酸的自发性不良反应报告以及科学文献进行了
2、全面审查。在全球收到的不良反应报告中，包括44例多形性红斑、15例Stevens-Johnson综合症和5例中毒性表皮坏死松解症。多形性红斑是这些严重皮肤反应中最常见的报告。多形性红斑是一种严重皮疹，开始时表现为圆形红斑，往往中间会伴有水疱，通常出现在手臂和手掌或腿部和足部，但可能出现在身体的任何部分。超过半数的病例（26例）不具备导致这一皮肤反应的其他原因。其中7例有清楚的证据显示患者在停止服用异维A酸后多形性红斑得以康复，而另外4例显示患者在重新接受异维A酸治疗后多形性红斑又再次复发。总而言之，这些病例提供了充分的证据表明异维A酸和多形性红斑之间的因果关联。对于Stevens-Johnso
3、n综合症，在很多病例中也存在引起皮肤反应的其他因素，或者病例报告中所提供的信息极为有限，因此也无法确定异维A酸与这一不良反应之间的因果关系。在所有的中毒性表皮坏死松解症病例中，患者均同时服用了其他药物，或存在其他与这一严重皮肤反应有关的并行感染。如果这些因素与患者出现皮肤不良反应的原因有关，那么就无法确定异维A酸与中毒性表皮坏死松解症之间的因果关系。根据有效数据，PhVWP建议在含异维A酸口服剂的药品特性概要（SmPCs）和包装说明书（PLs）中增加多形性红斑这一不良反应，并建议患者出现严重皮疹时应停止用药并就医。关于Stevens-Johnson综合症和中毒性表皮坏死松解症，PhVWP认为目
4、前还没有有效证据支持将这些皮肤反应作为不良反应纳入产品信息中。作为一项常规的措施，PhVWP将对药品上市许可持有商提交的定期安全性更新报告中所出现的Stevens-Johnson综合症和中毒性表皮坏死松解症的新信息进行审查。（EMA网站）英国警示唑来膦酸的肾损害风险英国药品和保健产品管理局（MHRA）在2010年第4期药物安全更新中发布了有关唑来膦酸的安全性信息，进一步强调其肾损害风险。在英国，5mg唑来膦酸（Aclasta）静脉滴注用于治疗骨质疏松症或骨佩吉特病，4mg唑来膦酸（Zometa）静脉滴注用于减缓恶性骨肿瘤相关的骨损害或肿瘤引起的高血钙症。唑来膦酸引起肾损害和肾衰竭已有报道，尤其
5、是在以前曾有肾功能障碍或其他风险因素的患者中。唑来膦酸的产品信息中已经包含了有关肾损害和肾衰竭的警告及相关注意事项。MHRA再次强调说明书中的警告，是因为继续收到使用该药导致的肾衰竭或肾损害报告。截至2009年8月，全球范围内共有139例肾损害和肾衰竭可疑报告，其中14例死亡。截至2010年3月5日，英国有6例肾损害和肾衰竭报告，其中1例死亡。大多数病例都与唑来膦酸的首剂给药有关，而且普遍发生在以前有肾功能障碍或其他风险因素的患者中，包括高龄、使用其他可引起肾损害的药品、利尿治疗或脱水。一些肾衰竭患者需要进行透析治疗或导致死亡。根据产品信息的更新情况，一封致医疗卫生人员的信已于2010年3月发
6、出。MHRA向医疗卫生人员提出以下建议： 对于所有使用唑来膦酸的患者：在每次静注唑来膦酸前应检查肾功能；患者（尤其是老年患者以及正在接受利尿治疗的患者）在接受唑来膦酸治疗前应补充水份；唑来膦酸的滴注时间不应少于15分钟；在滴注唑来膦酸后也应考虑监测肾功能，尤其对于那些高危患者；当与其他可影响肾功能药品联合使用时应谨慎。 对于使用Aclasta的患者，MHRA建议单剂量给药不应超过5mg，且不推荐用于肌苷清除率35ml/分的患者。 对于使用Zometa的患者，MHRA建议：轻到中度肾功能损害患者应减少剂量；不推荐用于肌苷清除率30ml/分的癌症患者；对于严重肾损害患者，应充分评估用药利弊；如果治
7、疗期间患者的肾损害加剧，应停止使用唑来膦酸，并且在血肌酐水平恢复至基线水平10%以内，才可恢复使用。（英国MHRA网站）FDA评估GnRH激动剂的糖尿病和某些心血管疾病风险2010年5月3日，美国食品药品管理局（FDA）宣布正在对男性患者使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂治疗前列腺癌是否会增加糖尿病和某些心血管疾病的风险（心脏病发作、心源性猝死、中风）进行评估。GnRH激动剂（商品名包括Lupron、Zoladex、Viadur、Vantas、Eligard和Synarel）可降低雄激素，从而使得前列腺肿瘤萎缩或抑制前列腺癌的发展。该疗法被称为雄激素阻断治疗（ADT）。FDA审查的数据来
8、源于已发表的对接受雄激素阻断治疗和未接受这一疗法的男性前列腺癌患者的对照性研究。在其中六项研究中，接受GnRH激动剂治疗的患者出现糖尿病和/或心血管疾病的风险呈小幅增加。然而，鉴于这些研究设计的局限性，使其难以确定二者之间的因果关系。FDA目前的建议是： 专业医疗人员应警惕这些潜在安全性问题，并在确定治疗方案时仔细权衡使用GnRH激动剂的利弊。 对于接受GnRH激动剂治疗的患者应检测其是否出现了糖尿病和心血管病。 专业医疗人员应按照现行临床实践对心血管风险因素进行治疗，如吸烟、血压、胆固醇、血糖升高以及体重增加。 除得到专业医疗人员的指示外，患者不宜停止GnRH激动剂的治疗。一些GnRH激动剂
9、还用于治疗女性的子宫内膜异位症、手术前治疗因子宫肌瘤引起的贫血，并可作为乳癌晚期的舒减疗法。除乳癌外，GnRH激动剂用于其他治疗的推荐治疗时间不宜超过一年。目前尚无已知的流行病学对照性研究对于GnRH激动剂用于女性患者时发生的糖尿病和心血管疾病风险进行评估。一些GnRH激动剂还可用于治疗儿童的中枢性性早熟。但也没有研究对儿童使用GnRH激动剂的糖尿病和心血管疾病风险进行评估。目前，FDA尚未做出关于接受GnRH激动剂治疗会增加糖尿病和某些心血管风险的结论。一旦获得更多有效信息，FDA将继续对这一安全问题的相关信息进行审查。（美国FDA网站）屈螺酮炔雌醇片的静脉血栓栓塞风险近期发表的研究显示，使
10、用复方口服避孕药屈螺酮炔雌醇片（YASIMIN和YIRA）所引起的静脉血管栓塞的风险可能比之前的预计略高，介于含左炔诺孕酮的复方避孕片（被称为第二代避孕药）和含有去氧孕烯或孕二烯酮的复方避孕片（被称为第三代避孕药）之间。静脉血栓栓塞（VTE）是指在静脉血管内有血块（血栓）形成。如未能得到治疗，血栓会阻碍腿部或骨盆的血液流动从而引起深层静脉栓塞，或向肺部移动而导致肺阻塞。和其他口服避孕药一样，YASMIN引起的VTE风险仍然很低，且低于妊娠相关的风险。对于想开始避孕或更换避孕方式的女性，处方医师在讨论其最适合的避孕措施时应注意这一新的信息。长期以来都认为，和不使用避孕药相比，所有复方激素避孕药（
11、包括YASIMIN）都会使VTE的风险略有增加，包括深静脉血栓和肺栓塞。对于既定剂量的雌激素，VTE的绝对发生概率根据孕激素种类的不同而有所差异，对于所有复方口服避孕药来说发生概率非常小，但在第一年用药期间风险最大。YASIMIN和YIRA均含有一种较新的孕激素屈螺酮。YASIMIN在2000年首次获得许可，并于2002年4月在英国上市使用。据估计，2008至2009年在英格兰开具的YASIMIN处方大约占所有分发的复方口服避孕药的11%，其中19%的处方为初次用药。使用含有左炔诺孕酮、去氧孕烯和孕二烯酮的避孕片所引发的VTE已受到广泛的研究。总的来说，这些研究表明使用含去氧孕烯或孕二烯酮避孕
12、片的女性发生VTE的风险要略大于使用含左炔诺孕酮的女性。由于YASIMIN许可上市的时间较晚，对其相关风险的研究也较少。2006年两项大型的前瞻性队列研究（EURAS和Ingenix）结果显示，使用YASIMIN而导致的VTE风险概率与其他含有均等雌激素和左炔诺孕酮的避孕药相近。最近丹麦的一项队列研究和荷兰的一项病例对照研究结果表明这一风险可能比之前的预计略高，并介于含左炔诺孕酮的复方避孕药和含有去氧孕烯或孕二烯酮的复方避孕药之间（分别为1.64; 95% CI 1.27 - 2.10 和1.7; 0.7 - 3.9）。由于近期这些研究在方法学方面的一些局限性，在确定结论之前需要做进一步的分析
13、。同时，处方医师在与女性讨论选择避孕药时，应注意新的证据并考虑个人的病史和禁忌症。所有激素类避孕药均是高效且安全的，并对健康有益，包括防止意外妊娠。使用YASMIN乃至所有复方口服避孕片而导致静脉血栓形成的风险要小于妊娠相关的VTE风险。YASMIN以及所有复方口服避孕药的产品信息均已包含了更多关于VTE的风险警告，但药物警戒工作组（PhVWP）认为新的信息应该在YASMIN和YIRA的药品特性概要（SmPCs）中有所体现。(EMA和MHRA网站)加拿大警告与曼月乐相关的子宫穿孔风险加拿大卫生网站近日发布了拜耳公司致医疗专业人员的信，警告与使用曼月乐（MIRENA）相关的子宫穿孔风险。曼月乐的
14、通用名为左炔诺孕酮宫内节育系统，是一种宫内节育器，在加拿大被批准用于避孕和特发性月经过多的治疗，用于避孕的最长使用时限为5年。子宫穿孔是使用宫内节育器出现的一种罕见但严重的并发症，发生率为1/1000至1/10000。在加拿大，曼月乐子宫穿孔的报告率自2001年以来一直处于稳定状态，然而报告的绝对数量随着产品使用量的增大而增加。子宫穿孔可能发生在曼月乐植入时或植入后，临床症状有时不明显，这也导致一些病例未能被及时发现。在产后、哺乳期间或子宫解剖学异常（如子宫后倾）的患者中穿孔风险可能会升高。加拿大曼月乐的产品说明书中已经包含有关子宫穿孔的安全性信息。由于拜耳公司仍不断收到上市后与曼月乐相关的子
15、宫穿孔报告，加拿大卫生部和拜耳公司共同发布了致医疗专业人员及公众的信，提醒他们此重要的安全性问题。为最大限度减少使用曼月乐导致的风险，加拿大卫生部建议医疗专业人员熟悉正确的曼月乐植入技术，详细阅读产品说明书中有关产品植入的指导信息，要求在植入曼月乐前将子宫穿孔的风险告之患者，在植入后进行随访检查。（加拿大卫生部网站）欧盟提示碳青霉烯类药品和丙戊酸的相互作用欧洲药品管理局（EMA）在近期的药品安全性报告中提示，应避免同时使用碳青霉烯类药品和丙戊酸/丙戊酸钠，因为这会降低丙戊酸血浆浓度。根据所收到的一些病例报告，以及在一项研究1中所描述的临床相关的相互作用，已明确碳青霉烯类药品和丙戊酸之间确实存在相互作用。这种相互作用导致丙戊酸血浆浓度大约在2天内降低了60-100%，虽然医学文献中已提出了多种可能的作用机制2，但真实的作用机制仍待证实。一项尚未发表的在健康志愿者中开展的相互作用深度研究证明了多尼培南和丙戊酸之间的作用，联合用药时丙戊酸血浆浓度明显迅速下降，这意味着丙戊酸的治疗效果可能降低。鉴于未能完全确定作用的程度和发生的时间，目前认为二者之间的相互作用无法通过监测丙戊酸血浆浓度或调整剂量来监控。因此，人用药品委员会（CHMP）和药物警戒工作组（PhVWP）在近期得出结论，建议不要同时使用碳青霉烯类药品和丙戊酸/丙戊酸钠，应该对碳青霉烯
