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1、慢性粒细胞白血病治疗最新进展慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种以贫血、外周血粒细胞增高和出现各阶段幼稚粒细胞、嗜碱粒细胞增高、常有血小板增多和脾肿大为特征的起源于多能造血干细胞的克隆性疾病。本病有从慢性期(chronic phase，CP)演变为加速期(accelerate phase, AP) 最终进入急变期(blastic phase, BP) 这样一个病理演变过程，白血病细胞有特征性t(9;22)(q34;q11)染色体易位（Ph 染色体）及由该染色体易位导致形成的BCR/ABL 融合基因异常。CML 的年发病率为1/100,000
2、 ，约占成人白血病的15%20%，高峰发病年龄为50 岁60 岁，男性：女性为1.4:1 。现代CML 治疗的主要目的是追求细胞遗传学缓解（即Ph+细胞消失率）和分子生物学缓解（即BCR-ABL 融合基因转阴率），而非仅为血液学缓解，争取患者获得长期无病生存。1慢性粒细胞白血病的诊断与疗效标准一个考虑CML 的患者，除仔细询问病史和查体外，还应做以下试验室检查：外周血血细胞计数和白细胞分类计数，生化检查，骨髓穿刺涂片分类计数（需特别注意原始细胞和嗜硷粒细胞比例），骨髓活检，染色体核型分析，荧光原位杂交（FISH）和定量PCR 检测BCR/ABL基因。如果患者Ph 染色体和/或BCR/ABL 融
3、合基因阴性，则不考虑CML 的诊断。一个CML 慢性期患者确诊后应进行预后评估，现行的预后判断主要有Sokal 等（1984）在国际CML预后研究组上提出的相对危险公式和Hasford 等提出的新积分系统。相对危险度计算公式如下：0.0116(年龄-43.3)+0.0345血小板数相对危险=EXP (脾大小-7.51)+0.188（ )2-0.563 700 +0.0887( 原始细胞百分数-2.10)对46 岁以下的患者用下列公式：0.0255(脾大小-8.14)+0.0324血小板数相对危险=EXP (原始细胞百分数-2.22)+0.1025( )2-0.627 700-0.0173( 红
4、细胞压积-34.2)-0.2682( 性别-1.40)男性为1，女性为2，红细胞压积以%计算。按上述公式计算相对危险值，可将CML 患者分为低危组（1.2）。 由于上述公式主要是根据常规化疗(主要是马利兰和羟基脲)患者推论出来的，对用INF治疗的患者的价值相对较差。最近，Hasford 等22依据1300 例用INF-治疗患者的资料提出了一新积分系统。新积分=0.6666 年龄(50 岁,0;50,1)+0.420 脾大小(肋缘下cm 数)+0.0584 原始细胞(%)+0.2039嗜碱粒细胞(3%,0; 3%, 1)+1.0956 血小板数(1480 CML 慢性期患者如有以下一项或一项以上
5、即可诊断加速期：外周血或骨髓中原始细胞1019%；外周血嗜碱粒细胞20%；与治疗无关的持续性血小板减少（100109/L 或治疗无效的持续性血小板增多（1000109/L） ；进行性脾肿大和白细胞增多，治疗无效；克隆演化的细胞遗传学证据（即出现CML 慢性期初诊时没有的额外遗传学异常）；成片成簇的巨核细胞增殖，伴有显著的网硬蛋白增多或胶原纤维化，和/或明显的粒细胞发育异常等应考虑提示CML 加速期，这些表现尚未经过大系列临床研究分析，因而尚未明确它们是否为CML 加速期的独立诊断标准，但它们常与上列的一项或一项以上特征同时出现。CML慢性期患者如有以下一项或一项以上即可诊断急变期：外周血或骨髓
6、中原始细胞20%；髓外原始细胞增殖；骨髓活组织切片中原始细胞成片或聚集成簇。 CML 治疗疗效判断包括血液学、细胞遗传学和分子生物学等三个不同水平，具体判断标准见表1。表1 CML 疗效判断标准 疗效水平 定义 完全血液学缓解（CHR） 血细胞计数正常，白细胞分类计数正常，无髓外白血病表现 微小细胞遗传学缓解 Ph 阳性细胞66%95% 轻度细胞遗传学缓解 Ph 阳性细胞36%65% 部分细胞遗传学缓解 Ph 阳性细胞1%35% 完全细胞遗传学缓解（CCR） Ph 阳性细胞0% 显著细胞遗传学缓解（MCR） Ph 阳性细胞0%35% 显著分子生物学缓解（MMR）BCR-ABL mRNA 水平减
7、低3个对数级 完全分子生物学缓解（CMR） RT-PCR检测BCR-ABL 为阴性 2格列卫（Gleevec） 格列卫，亦称STI-571 (Signal transduction inhibitor-571, STI-571) ，是一种BCR-ABL 融合基因酪氨酸激酶的竞争性抑制剂。1998 年6 月格列卫开始期临床试验，共83 例干扰素治疗失败的慢性期CML 患者按25-1000mg/d 共分14 个剂量组接受了治疗，结果证实获最大临床疗效的最低剂量为300mg/d，54 例接受300mg/d 或以上剂量的患者中53 例（98%）获完全血液学缓解（CHR），31%的患者获显著细胞遗传学缓
8、解（MCR）。受此结果鼓舞，58例慢粒急变或Ph+急性白血病患者接受了治疗，剂量为300mg-1000mg/d,55%（21/38 例）的CML 急粒变和70%（14/20例）的Ph+ ALL 患者获血液学疗效。药代动力学研究结果表明给药剂量300mg 就可达到体内药效药物浓度（1M），给药剂量为400mg 时，稳态峰浓度为4.6M，随后维持浓度为2.13M，半衰期为19.3 小时，提示每日给药一次即可。其后454 例CP CML、181 例AP CML 和229 例BP CML 患者进入了期临床试验，完全血液学缓解率分别为91%、69%和29%，显著细胞遗传学缓解率分别为55%、24%和16
9、%。2001 年5 月10 日该药获美国FDA 批准上市。干扰素和STI571国际随机研究（IRIS）的期临床试验结果表明新确诊的CML CP 期患者采用STI571 作为第一线治疗在血液学和细胞遗传学疗效、治疗耐受性、向AP 及BC 转化的可能性等方面均好于干扰素+小剂量阿糖胞苷，随访至42 个月，选用STI571 作为首选治疗的患者，其CHR 为98%，MCR为91%，完全细胞遗传学缓解（CCR）为84%，无进展生存率（PFS）为94%。最新随访结果表明：伊马替尼用于初诊的 CML 长期治疗具有良好的耐受性和有效性；治疗 54 个月时累积获得的最佳 MCR 和 CCR 分别为 92% 和
10、86%；治疗 12 个月时获得 CCR 的患者 97% 在54 个月内未进展至加速期/急变期；治疗 12 个月内获得 BCR-ABL 3-log 减少的患者100% 在 54个月内未进展至加速期/急变期；在最初就接受格列卫治疗的患者中第4年进展到AP/BC 的1%，比前三年每年发生进展的比率低；在第54 个月，随即分配到伊马替尼组的患者有超过90%的病人依然生存，使用伊马替尼达到CCR 的患者会长期的获益，即使是处在Sokal 评分高危组的患者；最初就接受格列卫治疗并能很好的继续使用格列卫的患者，不会增加疾病进展率。STI571 现已替代干扰素成为各期CML 患者的标准首选药物治疗。在2006
11、 版NCCN CML 治疗指南中CML 的初始治疗仅只有异基因造血干细胞移植（HSCT）、格列卫和临床试验。 CML 慢性期格列卫的推荐剂量为400mg/d。格列卫治疗期间应定期进行全血细胞计数和白细胞分类、细胞遗传学和定量RT-PCR 监测（表2），如出现以下情况则考虑将剂量从400mg/d加至600mg/d，或从600mg/d加至800mg/d： 疾病进展； 3个月后仍未获得完全血液学缓解； 6个月仍未获得主要细胞遗传学缓解； 12个月仍未获得完全细胞遗传学缓解； 先前已获得的血液学或细胞遗传学缓解丧失。影响格列卫疗效的主要预后因素有：治疗前患者Sokal 积分和细胞遗传学疗效。Hasfo
12、rd等的研究发现：低危组且格列卫治疗21 个时获MCR 的患者10 年生存的可能性为74%（CI 63%-85%）；低危组且格列卫治疗21 个时未获MCR的患者10 年生存的可能性为20%（CI 10%-31%）；中危组且格列卫治疗21 个时获MCR 的患者10 年生存的可能性为60%（CI 45%-75%）；中危组且格列卫治疗21 个时未获MCR 的患者10 年生存的可能性为12%（CI 5%-19%）；高危组且格列卫治疗21 个时获MCR 的患者10 年生存的可能性为0（CI 0-0）；高危组且格列卫治疗21 个时未获MCR 的患者10 年生存的可能性为11%（CI 1%-20%） 。 表
13、2 格列卫治疗期间疾病监测推荐意见 全血细胞计数和 细胞遗传学 定量RT-PCR 白细胞分类 （骨髓） （外周血）诊断 每周一次至血细胞计数稳定 治疗前 治疗前完全血液学缓解 每24 周 每36 个月 每3 个月完全细胞遗传学缓解 每46 周 每1218 个月 每3 个月显著分子生物学缓解 每6 周 每1218 个月 每3 个月完全分子生物学缓解 每6 周 每1218 个月 每3 个月格列卫治疗慢性期CML的持续时间仍是一个目前尚未回答的问题，这方面的资料很有限，现仅有6个个案报道，这些格列卫治疗后获CCR（且至少在停药前有1次PCR阴性）的患者在停药后又出现了Ph+细胞，其中3例再次用药后均
14、有效。这些患者的经验提示应用格列卫治疗获得CCR后，应该继续治疗并且采用正确的方法监测BCR-ABL，以防复发。格列卫治疗另一个问题是耐药（表3）。原发性血液学耐药发生率约为5%，慢性期CML患者更常见的是细胞遗传学耐药，其发生率约为15%。格列卫耐药的机制主要有BCR-ABL依赖性耐药（即所谓“继发性耐药”，主要是BCR-ABL激酶区突变，约占耐药患者的50%-90%，其次是BCR-ABL过表达，约占耐药患者的10%）和BCR-ABL非依赖性耐药（即所谓“原发性耐药”，慢性期患者发生率约为5%，急变期患者为30%-50%）。克服格列卫耐药的主要策略有：加大格列卫用药剂量（800mg/d）、使
15、用新的ABL抑制剂（如BMS-354825，AMN107）、使用下调BCR-ABL蛋白的药物（如Geldanamycin，17-AAG以及联合使用其他信号转导抑制剂（如法尼基抑制剂）等。 表3 格列卫耐药临床定义 原发耐药 起始治疗剂量300mg/d,3个月内无血液学疗效 获得性耐药 血液学疗效消失 完全细胞遗传学缓解消失 4 疗剂量400mg/d，治疗3 个月后没有获得轻度细胞遗传学缓解 间隔3 个月以上检查Ph 阳性骨髓细胞数增高30% 治疗剂量400mg/d，治疗6 个月后 Ph 阳性克隆出现新的细胞遗传学异常没有获得显著细胞遗传学缓解 系列监测BCR-ABL 与内对照基因比率较前增高1 治疗剂量400mg/d，治疗12 个月后 个对数级没有获得完全细胞遗传学缓解 格列卫治疗的主要副作用有骨髓抑制、恶心、肌肉痉挛、骨骼疼痛、关节痛、皮疹、腹泻、水肿、体液储留和肝功能受损等（表4）。 表4 格列卫不良反应的处理 血液学不良反应 3-4 级中性粒细胞减少（中性粒细胞计数1.0109/L） 加生长因子，使中性粒细胞计数维持在1.0109/L 以上，或继续用药至2 级或
