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1、约50%的人对吞服片剂和胶囊有困难-速溶片开发进展随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。据估计，约有50%的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。在儿科和老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求，无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制剂就可解决这一问题。这种剂型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，由首过代谢引起的副作用也可以减轻。1998年，速溶片的定义首次出现在出版物中。在欧洲药典开始使用这一术语，并将其定义为“放
2、置于口中后能在吞咽前迅速溶解的片剂”后，速溶片的重要性得到了进一步的加强，其优点日益受到制药业和学术界的关注。速溶片，又称快速分散制剂，比其他能提高患者顺应性的剂型，如泡腾片、混悬液、咀嚼胶、咀嚼片有更多的优点。例如， 泡腾片和混悬液在服用前还需有额外的处置；老年人由于咀嚼困难，片剂在口中的停留时间延长，当制剂中有苦味药物存在时，咀嚼片的苦味会大大增加。伽玛射线闪烁扫描技术研究显示，口内速溶片在口腔和胃内的停留时间、穿过食道的时间与普通的片剂、胶囊和液体制剂相当。对乙酰氨基酚速溶片的吸收率比普通片高，但生物利用率相同。藤黄酚、螺内酯速溶片的生物利用度和患者顺应性都得到提高。开发速溶片的最大挑战
3、就是片剂的物理性能和崩解性能都要良好。意大利Eurand公司开发了Ziple ts技术，可适用于水不溶性药物。研究发现，加入适量的水不溶性无机辅料和泡腾剂后，即使在压片力和片剂硬度均较低的情况下，速溶片也能同时具有良好的物理性能和崩解性能。水不溶性无机辅料比常用的水溶性糖类或盐类更能提高片剂的崩解性能。这是因为，主要由水溶性物质组成的片剂溶解的趋势大于崩解，当片剂外层的水溶性成分溶解后，由于形成了粘稠的溶液，水向片心扩散的速率降低，从而导致崩解时间延长。目前美国药典和欧洲药典都未对速溶片的崩解试验做出特别的规定，速溶片崩解性的评价方法只能参考分散片和泡腾片的试验方法。用分散片的试验方法测试速溶
4、片得出的结果只能粗略地反映速溶片在口中的实际崩解时间。只有在同一系列的制剂和单个制剂的稳定性试验中，崩解试验才与体内试验的数据表现出良好的相关性。同一系列制剂是指制剂的组成成分相同，成分用量的差异不致显著影响片剂的一般特性。冻干法、模制(压制和热模制)法和直接压片法是速溶片生产中常用的三种技术。冻干法冻干是指产品在冷冻后其中的水分升华的过程。它的优点是使产品可以不经高温处理，药物呈玻璃样的无定形状态，从而使制剂的溶解性能提高。冻干制剂的溶出时间比其他固体制剂要快得多，但冻干技术所需的设备和操作成本高，批量有限，操作时间长。这种制剂的另一大缺点就是所承载的活性药物成分的浓度有限，而且机械强度差，
5、不能经受普通铝塑板包装。R.P.Scherers公司生产的Zydis制剂由水溶性基质物理性包埋药物成分构成，通过冻干技术制备，水溶性基质由糖类和聚合物组成，具有快速溶解的性能。由于该制剂的物理机械性能较差，产品使用可剥离型铝塑包装。化学稳定、不溶于水、粒径小于50微米的药物可很好地适用该种制剂。水溶性药物可形成共溶混合物，使冻干过程不充分，因此剂量只能在60毫克以下，微粒较大的药物在生产过程中会产生沉降现象。法国一家公司生产的Lyoc 是一种多孔的固体植物制剂，由直接置于铝塑包装板小泡内的水包油型乳剂通过冻干过程制备。含活性成分的膏状乳剂经冻干后得到的产品可承载高剂量的药物，并能快速崩解，但片
6、剂的机械强度较差。比利时杨森公司生产的Quicksol v是一种多孔状的固体制剂，由含活性药物成分的水性分散体或溶液冷冻后，用过量的乙醇去除水分(溶剂提取法)制备，崩解非常迅速。但药物含量有限，且仅适用于不溶于提取溶剂的药物成分。模制法模制片一般是将被溶剂(乙醇或水)润湿的粉末混合物压进模盘内，形成湿的团块状物而制成。直接用溶解或分散有药物的熔融基质，或者通过常压蒸发药物溶液或混悬液中的溶剂也可制成模制片。模制法可简单、有效而大批量地生产速溶片，但崩解性能却比不上冻干法制备的速溶片。模制片实际上是一种固体分散体，药物在其中的物理形态取决于 药物在熔融载体中是否溶解，以及溶解的程度。药物可以呈不
7、连续的颗粒或分散状态的微粒存在，也可完全溶解在熔融载体中形成固体溶液，或者部分溶解在熔融载体中，而未溶解的颗粒分散在基质中。这种片剂的崩解性、溶出率和口感取决于分散和溶解的类型。由于分散基质一般由水溶性的糖制成，因而模制片的口感好，能快速崩解。而当片剂被制成多孔状结构或使用了物理性能可被模制过程改变的成分时，这些特性可进一步得到增强。模制片一般没有很高的机械强度，在打开铝塑包装时，常会出现磨蚀和破碎。可以通过添加硬度剂的方法解决这一问题，但会降低片剂的溶出度。用非常规的设备通过模制法可制成具有足够的机械强度、良好的崩解性能的速溶片。Flashdose是一种快速溶解的片剂，其基质是由糖类或多糖类
8、通过闪溶和离心力的处理制成的多孔绒状物，再经重结晶后形成流动性和可压性良好的化合物。粉末或包衣微粒制成的Flashdose制剂分散迅速，可承载大剂量的药物，具有令人满意的机械强度，但熔融基质所需的高温限制了这种基质应用于对热敏感的药物。日本Take da公司开发了含药物、淀粉、糖类和湿润剂的压制-模制混合物。湿的块状物经压制-模制后可得具有足够机械强度的多孔状、重量为12克的速溶片，在口中的崩解时间可达3050秒。直接压片法直接压片法是生产片剂，包括速溶片最简便的方法。最大的优点就是成本低，还可承载高剂量的药物。直接压片法生产的片剂的崩解性和稳定性取决于崩解剂、水溶性辅料和泡腾剂的协同作用。虽
9、然崩解性能受片剂大小和硬度的影响很大，但崩解时间一般是令人满意的。大而硬的片剂的崩解时间比速溶片通常的规定时间要长。因此，具有理想崩解性能的片剂常是大小适中、物理性能低(易碎、硬度低)的产品。裂边或裂片都是由物理性能欠佳所致。在很多情况下，崩解剂在直接压片法制备的速溶片的崩解和分散过程中起重要作用，选择合适类型和适宜量的崩解剂对确保优良的崩解性能至关重要。加入其他水溶性辅料或泡腾剂可进一步提高分散和崩解性能。近几年，对崩解剂特别是所谓的“超级崩解剂”性质和作用的理解大大加深。研究发现，片剂的崩解性能是膨胀力和吸水量的综合效果。片剂崩解性能的优化可用崩解剂的临界浓度来确定，低于临界浓度时，崩解时
10、间与崩解剂浓度成反比；高于临界浓度后，崩解时间基本保持不变。Orasolv是一种能在口中快速溶解的泡腾片，泡腾剂遇唾液而起效，使片剂崩解。据称，该片剂的泡腾作用可令患者感到愉快。使用泡腾剂的最大缺点就是不能防止片剂吸湿，生产环境需要保持低湿度，产品必须使用防湿的铝塑包装。这使得泡腾片的生产成本较高。口腔速溶片研究开发进展口服固体制剂因剂量准确、携带和使用方便、耐压性强等特点而被人们普遍使用。近年来在药品消费市场出现的一种新型口服固体制剂口服速溶片以其独特的优越性越来越受到患者的喜爱。这种片剂不需水送服，在口内遇到唾液迅速溶解，给一些吞咽功能不好和取水不便的病人服药提供了方便，具有广阔的市场前景
11、，现将有关此类片剂的研究情况做一介绍。 1口腔速溶片的发展历史所谓口腔速溶片，即在口腔内能迅速崩解和溶解的片剂，此类制剂在遇到唾液时即能迅速崩解并且辅料可大部分溶解。患者是在药物变成液态后将药物服下，口感良好，无砂砾感。 口腔速溶片出现于20世纪70年代后期，Gregory等采用冷冻干燥技术制造了高孔隙率的药物载体，该载体在口腔遇到唾液迅速溶解。随后，JPpatent No.76420/1977采用了将溶液型或糊状药物混合物加到5%80%冰点在-30-25的惰性溶剂中，并在冷介质如液氮中冻结，低温(低于溶剂冰点)下压片，再由常温空气干燥或冷冻干燥挥干溶剂的方法制备了高孔隙率的片剂。但这种方法必
12、须在低温下压片，不适合工业化生产。Makino等将水溶性碳水化合物、药物及辅料混合，加入少量水，使其刚好能湿润碳水化合物表面，这样碳水化合物颗粒之间就会粘合起来，得到具有高孔隙率的颗粒，但此法制得的片剂只能速崩不能速溶。泡腾技术的出现开拓了人们的思路，制药工作者尝试着将其用于制备速溶制剂，其原理主要是酸(柠檬酸、酒石酸等)和碳酸盐遇水后发生化学作用产生二氧化碳，气体从片剂内部释放出来导致了片剂的迅速崩解，泡腾剂还可掩盖药物的不良味道，但大量的泡腾剂使口内产生起泡感，而且只靠口内的唾液难以使泡腾剂产生良好的作用。20世纪90年代后出现了一些新的专利技术，同样是基于制备高孔隙率的思路，采用了一些新
13、技术如固态溶液技术、喷雾干燥技术等，这些方法都有一些独特的优点。Koizumi等用甘露醇和樟脑为基质直接压片，80 30 min使樟脑升华制得氯苯吡井速崩片，在口内540s能完全崩解，口感良好。最近Cima公司采用直接压片法制备口腔速溶给药系统，工艺简单、适应性好，备受人们的关注。 2口腔速溶片的特点 2.1可迅速崩解及溶解，起效快口腔速溶片在遇到唾液后，短时间内即可迅速崩解和溶解，使药物呈液体状态，随着吞咽动作由食管进入胃。药物溶于甘露醇及明胶等水溶性辅料中，通过冷冻干燥法制得的FDDF(fast dissolving drug form.)在37水中5 s 即可崩解。Wilson等用-闪烁
14、照相法研究了奥沙西泮(oxazepam)、劳拉西泮(lorazepam)速溶片在人体内的情况，证明这两种口腔速溶片可在15s溶解。 药物吸收的限速步骤往往是药物的溶解速度，尤其是对于难溶性药物来讲，溶解速度慢就会导致生物利用降低。口腔速溶片由于崩解速度快，药物表面积增大使得药物的溶出速度也随之加快，能够很快吸收起效。许多低剂量(60mg)、分子量较小的水溶性药物，如果pKa值允许其在口腔内以非离子状态存在时，这些药物即可通过口腔、咽和食管的生物膜被吸收人血液，因此提高了药物的吸收和生物利用度。 2.2减少药物对食管和胃肠道的刺激作用普通片剂崩解慢，在口服过程中食道阻塞和组织损伤的危险性较大，而
15、且刺激性大的药物如阿司匹林等，如果吸收不好在胃内时间过长，其诱发胃及胃肠道出血的可能性也会随着增加。Porzio用吡罗昔康(piroxicam)速溶片治疗风湿或非风湿性疼痛时未发现胃肠道副作用。Silva等给140例患者使用吡罗昔康速溶片，其胃肠副反应发生率大大低于双氯芬酸(diclofenac)和萘普生普通片。 2.3部分药物可通过粘膜转运口腔速溶片快速溶解后，部分药物可通过口腔、舌下和舌粘膜转运，吸收入血液。硝酸甘油和孕酮与PEG混合制片，其熔点在体温附近，在口腔内能够经口腔粘膜转运，避免了药物的肝首过效应，这对甾体及激素类等易被肝药酶破坏的药物尤其有意义。 3口腔速溶片的制备工艺口腔速溶
16、片的制备工艺很多，现就几种重要的工艺作一简单介绍。 3.1冷冻干燥工艺利用冷冻干燥工艺制备口腔速溶片在国外已是一项十分成熟的技术，有许多有关这方面的专利技术如USP2166074，3234091，4371516；4946684，4302502等以及产品如Expidet,Lyoc,Rapidis,Wafer.Zydis等。已上市和即将上市的有奥沙西泮、间苯三酚、尼麦角林、劳拉西泮等的口腔速溶制剂。其主要制备工艺如下：将不溶性药物(400mg)或水溶性药物(60mg)同水溶性基质包括多糖、明胶、多肽等及其他一些辅料如混悬剂、润湿剂、着色剂等的混悬液定量分装于一定模具中，冷冻成固态，再减压升温，通过升华作用除去水分，得到高孔隙率的固体制剂。用冷冻干燥法制得的速溶片
