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1、内分泌与代谢疾病治疗药物新制剂2006年全球内分泌与代谢疾病处方治疗药市场规模为723亿美元。据预测， 至2011年该市场销售额将增至964亿美元，复合年增长率为5.9%。释药新技术 促进了药物新制剂的开发，也推动了药品市场的发展。近年新上市的药物新制剂、 新剂型有纳米结晶浓口服混悬剂、软胶囊、口腔速崩片、咀嚼片、口服复方制剂、 口腔黏膜黏贴片、控释注射剂、注射用粉针剂、预填充注射剂、口腔粉末吸入剂、 鼻喷雾剂、透皮控释贴片、纳米粒外用乳剂、外用泡沫剂、玻璃体内植入剂、阴 道环和植入剂等。1 口服制剂1.1醋酸甲地孕酮纳米结晶浓口服混悬剂帕尔制药(Par Pharmaceutical)公司的醋
2、酸甲地孕酮纳米结晶浓口服混悬剂 (商品名：Megace ES)125 mg/mL，用于治疗艾滋病患者的厌食、恶病质或无 法解释的体重明显下降。本品为醋酸甲地孕酮新型口服混悬剂，是医生处方中最常见的食欲刺激剂。 制剂的服药体积量缩小为原产品的1/4，对吞咽大容量液体有困难的患者是一重 大福音。本品采用礼来公司的纳米结晶(NanoCrystal )技术释药系统来改善原醋酸甲 地孕酮口服混悬剂的溶出度和生物利用度。研究表明，空腹服用原制剂生物利用 度降低，而空腹服用本品的生物利用度几乎不受影响，故患者不需同时进食，因 而对食欲欠佳的患者可谓是一种改善。在进食情况下，本品625 mg/5 mL与原 醋
3、酸甲地孕酮口服混悬剂800 mg/20 mL呈生物利用等效性表明新技术提高了药 物的生物利用度。1.2泼尼松龙磷酸钠口腔速崩片拜马林制药(BioMarin Pharmaceutical)公司与阿联特制药(Alliant Pharmaceuticals)公司联合开发的泼尼松龙磷酸钠口腔速崩片(商品名：Orapred ODT)，用于治疗儿童哮喘的急性症状加重，还可用于控制严重的持续哮喘，减 轻关节炎和癌症治疗中的常伴随的黏膜炎症。Orapred ODT采用口腔速崩片专利 制备技术制成，不需用水送服即可在口腔内快速崩解，是一种遮味、不需冷藏和 使用方便的泼尼松龙新制剂。1.3左甲状腺素钠软胶囊200
4、7年2月，美国FDA批准生物化学研究院有限公司(Institut Biochimique SA)的左甲状腺素钠软胶囊(商品名：Tirosint)上市，用于治疗甲状腺功能减 退和垂体TSH抑制。剂量规格有：左甲状腺素钠12.5 mg/粒，25 mg/粒，50 mg/粒，75 mg/粒，100 mg/粒，125 mg/粒，150 mg/粒。本品获准上市的意义特别重大：美国药品管理部门非常重视甲状腺素产品的 质量。早在1997年就有报道，市售甲状腺素产品批与批间甚至同批号内质量均 存在差异。因而，Tirosint获准上市意味着对药品质量提出了非常高的要求。该公司采用软胶囊制备新技术制成的Tirosi
5、nt，可避免原普通片剂生产过程 中常会遇到的药物分布不均、标示量不一致等情况。药物溶于液相，因此每批内 药物分布均匀，标示剂量与实际剂量相一致，且批与批间质量一致；由于有软胶 囊壳保护，提高了药物的稳定性。1.4复方制剂自20世纪60年代口服避孕药上市以来，制剂有了很大的发展。传统的给药 方案是21 d给药，7 d给予安慰剂，旨在刺激形成自然的月经周期。使用较长时 间（7 d）的安慰剂间隔，以对抗较高的口服雌激素剂量，使每月能停止经血。 当今先进的避孕理念是：采用小剂量雌激素，以缩短无药周期。除降低雌激素用 量外，还与各种孕激素联合用药，改变给药方案。1.4.1复方屈螺酮/炔雌醇制剂复方屈螺酮
6、/炔雌醇3 mg/0.02 mg制剂（商品名：Yaz）是首个和唯个被美国FDA批准有3种不同适应证的口服避孕药品。2006年3月，美国FDA批准德国先灵公司在美国的子公司伯列克斯（Berlex） 公司的产品Yaz上市，24 d给药用于避孕。本品是首个24 d给药的口服避孕药， 较21 d给药的口服避孕药对体内激素的波动小。在一项1 027例妇女完成11 480 个治疗周期的大型临床研究中，确定了 Yaz的安全性，显示避孕有效率达99%。2006年10月，美国FDA又批准Yaz治疗欲口服避孕药的妇女经前烦躁不 安的情绪和生理症状。Yaz是唯一在统计学上和临床疗效上可显著治疗经前应激 性情绪、焦虑
7、、肿胀和食欲增加等严重影响妇女活动、工作和交际的症状。2007年1月底，美国FDA再次批准Yaz的新适应证，用于治疗欲口服避孕 药妇女的寻常痤疮。两项对1 000多例患者6个月多中心随机双盲安慰剂对照临 床研究显示，Yaz治疗中度痤疮在统计学上显著有效。本品显著降低总体、炎症 和非炎症痤疮损伤的记分。而且，按全球研究者统计评判（ISGA）标准Yaz治 疗组皮肤症状“清除”、“几乎清除”的约是安慰剂的4倍。1.4.2 口服复方避孕药咀嚼片百时美施贵宝公司的口服复方避孕药咀嚼片（商品名：Ovcon 35），每片含 炔诺酮0.4 mg和炔雌醇0.035 mg，供妇女吞服或咀嚼后吞服。若采用咀嚼吞服
8、的服用方法，应在服药后立即饮1满杯水使所有药物均达到胃部，口内不留残留物。Ovcon 35采用28 d的给药方案，服药方便。每一包装盒内装有21 d用量的 复方炔诺酮和炔雌醇白色片，随后7 d为不含药物的绿色安慰剂片，组成4 wk 的疗程。1.4.3 91 d 口服避孕片供妇女服用的91 d 口服避孕片（商品名：Seasonale），每片含左炔诺孕酮0.15 mg和炔雌醇0.03 mg。本品采用91 d的给药方案。每一包装盒内装有12 wk（84 d）用量的复方左炔诺孕酮和炔雌醇粉红色片，随后1 wk（7 d）为不含药物的白 色安慰剂片。普通避孕片是28 d给药方案（21 d服用药物片剂，随后
9、7 d服用安 慰剂片）。Seasonale的给药方案可使妇女的经期数从原来的一月1次减少至三月 1次。1.5睾酮口腔黏膜黏贴片哥伦比亚公司（ColubiaLaboratories）的睾酮黏膜释药系统（商品名：Striant） 是首个通过透口腔黏膜（牙龈表面）睾酮替代治疗男性睾酮内分泌缺失或无（包 括性腺功能减退症）的制剂。Striant为数以百万计睾酮内分泌缺失或无的男性提 供了安全、有效和方便的睾酮替代治疗。哥伦比亚公司采用生物黏附释药系统（BDS）专利技术制成的Striant，一日 2次口腔黏膜给药。Striant获准上市取得了其口腔黏膜释药技术平台的首个商业 机会，该平台技术可用于释放不
10、能口服的药物。此睾酮缓释黏贴片（外形很小的 单面凸片）可快速黏附于口腔黏膜。当此产品与唾液接触即软化成凝胶状，可舒 适地保留在原用药部位释药12h。它通过口腔黏膜释放睾酮，吸收进入血液循环， 直接释入上腔静脉（大血管），绕过胃肠道系统和肝脏。Striant能使性腺功能减 退症患者形成的睾酮全身血液循环浓度接近正常人的生理浓度。2注射剂2.1控释注射剂2.1.1三月1次的曲普瑞林控释注射剂德彪制药（Debiopharm）公司的三月1次的曲普瑞林控释注射剂（商品名： Moapar），用于可逆性降低血清睾酮浓度以控制成年男性的性冲动。在治疗男性 性偏差时，本品每3个月给药方案优于以醋酸环丙孕酮（CP
11、A）和醋酸甲羟孕酮 （MPA）等雄激素拮抗药每日口服或每周肌肉注射。Moapar较雄激素拮抗药（如 CPA和MPA）不良反应少，对肝细胞损伤、血栓形成和男子女性型乳房发生的 危险性小。与己烯雌酚合用治疗未观察到对心脏有毒性，也不会像雄激素拮抗药 氟他胺会诱导肝脏毒性。Moapar系一促性腺激素释放激素同系物，可通过诱导和维持去生殖腺者血 清睾酮浓度来有效地治疗性偏差。2项研究显示，每月1次注射曲普瑞林8个月 至7年，在男青年性偏差患者身上呈现良好的安全性和有效性。在第一项研究中， 5/6患者的血中睾酮浓度降至去生殖腺时浓度，从治疗前22.92.8 nmol/L降至 1.20.3 nmol/L。
12、在另一项研究中，成功地治疗了 30例患者，治疗6个月后睾酮 血清浓度从治疗前18.96.8 nmol/L降至0.90.5 nmol/L。2.1.2醋酸甲羟孕酮控释注射混悬剂辉瑞公司的醋酸甲羟孕酮控释注射混悬剂（商品名： Depo-subQ provera 104），用于治疗子宫内膜异位引起的疼痛（1/10育龄妇女患此病）。在以往15 年内，此药首次用于宫内膜异位引起的疼痛。临床研究显示，Depo-subQ provera 104治疗宫内膜异位疼痛的疗效可与醋酸亮丙瑞林储库型长效注射混悬剂（商品 名：Lupron Depot）相媲美。本品不影响骨矿物质密度，且绝经综合征（如热潮 红）发生率低且严
13、重程度轻。在对274例患者为期18个月的研究中，本品每三个月给药1次治疗所有宫 内膜异位引起的疼痛和症状（如骨盆痛、骨盆触痛、痛经、性交痛、组织硬化或 变厚）在统计学上与每三个月给药1次的Lupron Depot疗效相近。以醋酸亮丙 瑞林储库型长效注射混悬剂治疗的患者在18个月时股骨和腰脊柱骨矿物质密度 较基础值显著降低，而本品则无这种情况。本品一年皮下注射4次，可有效地治疗停经引起的症状，使内膜组织变薄和 致密，继而中止内膜异常组织的生长，解除内膜异位疼痛。这种每三月注射1 次的避孕药物制剂，较原Depo-provera疗效好而剂量减少30%。2.1.3阿倍瑞克储库型控释注射混悬剂普雷西斯（
14、Praecis）公司的阿倍瑞克（abarelix）控释注射混悬剂100mg （商 品名：Plenaxis），是首个现有促性腺激素释放激素拮抗剂储库型注射剂。本品用 于姑息治疗下述晚期前列腺癌男性患者：不适宜于用醋酸黄体激素释放激素 （LHRH ）激动剂治疗、拒绝手术切除和有一种和多种原因（由于转移的神经学 因素；尿路或膀胱出口堵塞，局部受损或转移性疾病）；骨骼转移持续使用麻醉 类镇痛药的骨严重疼痛。有5%10%的前列腺癌患者处于晚期阶段，更宜选用 Plenaxis。Plenaxis是促性腺激素释放激素拮抗剂类药物，降低男性体内与前列腺癌生 长关系密切的睾酮激素。对81例男性患者的研究显示，本品
15、可有效地降低晚期 前列腺癌患者体内睾酮的产生。研究还表明，这些患者至少进行2 wk的治疗后 可避免手术切除。其中一些患者使用本品还得到其它益处，如减轻疼痛和解除排 尿问题。然而，81例中有3例在临床研究中出现严重的过敏反应，其中1例失 去知觉。2.1.4睾酮储库型控释注射剂先灵公司的睾酮储库型控释注射剂（商品名：Nebido）,用于治疗男性性功 能减退（睾酮缺失）。体内睾酮缺少男性患者原先平均每年需注射22次药物， Nebido 一年仅注射4次即可，此外，Nebido制剂可使体内睾酮血浓度维持在正 常生理范围内，因而更受患者青睐。睾酮缺失可引起相当严重的健康问题，严重 影响生活质量。2.2粉针
16、剂尼科美德（Nycomed）公司的甲状旁腺素（rDNA源）100 pg粉针（商品名: Preotact； Preos），用于治疗绝经后妇女有骨折高危险性的骨质疏松症。在甲状旁腺素治疗骨质疏松（TOP）的111期临床研究中，以多中心随机双盲 安慰剂对照评价了甲状旁腺素降低绝经后妇女首次和继发性椎骨骨折危险的效果。总共宣2 532例患者（1 286例使用Preotact，1 246例使用安慰剂），年龄4594岁（4554岁者占8.1%，75岁者11.4%），随机给予甲状旁腺素100 pg/d或 安慰剂（每日钙700 mg和维生素D 400 IU）。研究表明，甲状旁腺素显示在统计 学上可显著降低骨质疏松症妇女的椎骨新骨折的危险性。2.3预填充注射剂2.3.1促卵泡素a注射用预填充笔雪兰诺（Serono）公司的促卵泡素a注射用预填充笔（商品名：Gonal-f）， 用于治疗
