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1、P环糊精及其衍生物包合原理与制药技术资料来源：超星电子图书馆藏书药剂学第四版毕殿洲主编第六章制剂新技术(P108-112)陆彬编著制剂新技术涉及范围广，内容多。本章仅对目前在制剂中应用较成熟，且能改变药 物的物理性质或释放性能的新技术进行讨论，内容有包合技术、固体分散技术以及微型包囊 技术。包合技术在药剂学中的应用很广泛。包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的 空穴结构内，形成包合物(inclusion Compound)的技术。这种包合物是由主分子(host mo1eCule)和客分子(guest moleCule)两种组分加合组成，主分子具有较大的空穴结构，足 以将客分子容纳在内，形成分
2、子囊(mo1eCuleCapsule)。药物作为客分子经包合后，溶解度 增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味 道，调节释药速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。如难溶性药 物前列腺素e2经包合后溶解度大大提高，并可制成粉针剂。盐酸雷尼替丁具有不良臭味， 可制成包合物加以改善1，可提高病人用药的顺从性。陈皮挥发油制成包合物后，可粉末 化且可防止挥发2。诺氟沙星难溶于水，口服生物利用度低。制成诺氮沙星-B环糊精包 合物胶囊3,该胶囊起效快，相对生物利用度提高到。用研磨法制得维A酸-B环糊精 包合物后4，包合物稳定性明显提高，副作用的发
3、生率明显降低。硝酸异山梨醇酯-二甲基 B环糊精包合物片剂血药水平可维持相当长时间，说明包合物具有明显的缓释性。目前利 用包合技术生产且已上市的产品有碘口含片、吡罗昔康片、螺内酯片以及可遮盖舌部麻木副 作用的磷酸苯丙哌林片等。包合物能否形成及其是否稳定,主要取决于主分子和客分子的立体结构和二者的极 性：客分子必须和主分子的空穴形状和大小相适应,包合物的稳定性主要取决于两组分间的 范德华力。包合过程是物理过程而不是化学反应。包合物中主分子和客分子的比例一般为非 化学计量,这是由于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数决定,但这些 空穴并不一定完全被客分子占据,主、客分子数之比可在较大的
4、范围内变动。客分子比例极 大时的组成式可用(nH)(mG)表示*其中H和G分别表示主分子和客分子组分，n为每一个单 位中H的分子数，m为每一个单位空穴所能容纳G分子的最大数目。包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物；根 据主分子形成空穴的几何形状又分为管形包合物、笼形包合物和层状包合物。溶剂化物与包合物虽有许多相似处,但溶剂化物受化学计量约束,也不存在包合物 的空穴结构。包合物中处于包合外层的主分子物质称为包合材料,通常可用环糊精、胆酸、淀粉、 纤维素、蛋白质、核酸等作包合材料。制剂中目前常用的,也是本节介绍的是环糊精及其衍 生物。(一)环糊精环彻精(CyClod
5、extrin, CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄 糖转位酶(CyClodextrin gluCanotransferase)作用后形成的产物，是由6-12个D-葡萄糖 分子以丨，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶状粉末，结构 为中空圆筒形,其俯视图如图6-1。对酸不太稳定,易发生酸解而破坏圆筒形结构。常见有 a、B、Y三种。分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。经x射线衍射和核磁共振证实，a-CYD的立体结构如图6-2。由于2、3位上的-0H 基排列在空穴的开口处或空穴的外部，而6位上的-0H基排列在空穴的另一端开口处，开口 处呈亲水性。6位上的-C
6、H2基以及葡萄糖苷结合的氧原子，则排列在空穴的内部呈疏水性。 这表明CYD的上、中、下三层分别由不同的基团组成。茁LZ E耳带槽丘悴斯特阡用戟占梢古番1K诈于忖富R-Tf pn-fffrW-CK -CJH.1H CH卑讯耳声耳晒牌由于CYD是环状中空圆筒形结构，故呈现出一系列特殊性质，能与某些小分子药物 形成包合物a、B、Y三种CYD的空穴内径与物理性质都有较大的差别，见表6-1。三种CYD中以BCYD最为常用，它在水中的溶解度最小，易从水中析出结晶，随着 温度升高溶解度增大，温度为20、40、60、80、100 。时，其溶解度分别为、37、80、183、 255g /LBCYD在不同有机溶剂
7、中的溶解度见表6-2。CYD包合药物的状态与CYD的种类、 药物分子的大小、药物的结构和基团性质等有关。如将前列腺素F2a采用三种不同的CYD 进行包合，结果包合的状态各不相同，见图6-3。又如苯丙酸光化脱羧聚合物被BCYD包合 的状态5，见图6-4。BCYD经动物试验证明毒性很低。美国采用大鼠每日口服、/kg，经6个月的慢 性毒性试验，未显示毒性。用放射性标记的淀粉和CYD作动物代谢试验，结果在初期CYD 被消化的数量比淀粉低，但24小时后两者代谢总量相近，说明CYD可作为碳水化合物为人 体吸收。表6-1三种CYD的基本性质项目aCYDBCYDY CYD葡萄糖单体数678分子量9731135
8、1297分子空穴(nm)(内径)外 径)空穴深度(nm)溶解度(20C)(g/L)145232结晶形状(水中得到)针状棱柱 状棱柱 状表6-2 B CYD在有机溶剂及其混合溶剂中的溶解度(g / L)温度。C2550有机溶剂(m1)000510000000001水(m1)1000005000010050不同的有机溶剂甲醇V0421V乙醇61V041141V丙醇17V4035V1异丙醇274031V1乙一醇71044012 121丙二醇174014444丙二醇44041 88丙酮5V4018V1（二）环糊精衍生物CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。近年来主要对BCYD的 分
9、子结构进行修饰，如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基、葡糖基等基团引入BCYD分子中（取 代羟基上的H）。引入这些基团，破坏了 BCYD分子内的氢键改变了其理化性质。1. 水溶性环糊精衍生物 常用的有葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物、甲基衍生物等。葡萄糖衍生物是在CYD分子中引入葡糖基（用G表示）后其水溶性发生了显著改变，如 G-BCYD、2G-BCYD 溶解度（25C）分别为 970、1400g/L（BCYD 为。苟糖基-（3CYD 为常用的 包合材料，包合后可使难溶性药物增大溶解度，促进药物的吸收，浴血活性降低，还可作为 注射剂的包合材料。如雌二醇-葡糖基-BCYD包合物的水溶性大，溶血性小，可制成注
10、射剂。 有人用羟丙基BYD（2HPBCYD，水中溶解度大于600g / L）对15种药物包合，其溶解度在 包合前后的数值见表6-3。甲基BCYD的水溶性较BCYD大，如二甲基BCYD（DM-pCYD）是 将BCYD分子中C2和C/立上两个羟基的H都甲基化，产物既溶于水，又溶于有机溶剂，25C 水中溶解度为570g/L,随温度升高，溶解度降低；在加热或灭菌时出现沉淀，浊点为80C, 冷却后又可再溶解；在乙醇中溶解度为BCYD的15倍。但急性毒性试验DMBCYD的LD （小50 鼠）为200mg/kg，而BCYD为450mg/kg,前者的刺激性也较大，故不能用于注射与粘膜。表6-3 25C些药物在
11、水中和50% (g/g)2-HPC（D中的溶滾解度(g /L)药物水 中的溶 解度2-HPCYD中的溶解 度药物水 中的溶 解度2-HPCYD中的溶解 度阿昔洛韦甲氨嘌呤氯氮草炔诺酮地塞米松醋炔诺酮地西泮炔诺孕 酮17B 雌二醇奥沙西 洋17a炔雌醇苯妥英炔雌醇3- 甲醚维生素去氧安定2. 疏水性环糊精衍生物 常用作水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解 度，而具有缓释性。常用的有BCYD分子中羟基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高， 产物在水中的溶解度愈低。乙基-3CYD微溶于水，比BCYD的吸湿性小，具有表面活性， 在酸性条件下比BCYD更稳定。1. 药物与环糊精的组成和包合作用C
12、YD所形成的包合物通常都是单分子包合物， 药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶格中嵌入药物。单分子包合物在水中溶解时，整个包合物被水分子包围使溶剂化较完全，形成稳定 的单分子包合物。大多数CYD与药物可以达到摩尔比1:1包合，若CYD用量少，药物包合不 完全；若CYD用量偏多，包合物的含药量低。2. 包合时对药物的要求 有机药物应符合下列条件之一：药物分子的原子数大于 5;如具有稠环，稠环数应小于5；药物的分子量在100-400之间；水中溶解度小于10g/L, 熔点低于250C。无机药物大多不宜用CYD包合。3. 药物的极性或缔合作用可影响包合作用 由于CYD空穴内为疏水区，非极性脂溶 性药
13、物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区.形成的包合物溶解度大。疏水性药物易被包合，非解离型的比解离型的药物易被包合。 自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再嵌入CYD空穴内。4. 包合作用具有竞争性 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其它药物或 有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。四、常用的包合技术1饱和水溶液法 将CYD配成饱和溶液，加入药物（难溶性药物可用少量丙酮或异 丙醇等有机溶剂溶解）混合30分钟以上，使药物与CYD起包合作用形成包含物，且可定量地 将包合物分离出来。在水中溶解度大的药物，其包合物仍可部分溶解于溶液中，此时可加入 某些有机溶
14、剂，以促使包合物析出。将析出的包合物滤过，根据药物的性质，选用适当的溶 剂洗净、干燥即得。此法亦可称为重结晶法或共沉淀法。如吲哚美辛-BCYD包合物的制备。称取吲哚美辛，加25m1乙醇，微温使溶解，滴 入500ml、75C的（3CYD饱和水溶液中，搅拌30分钟，停止加热再继续搅拌5小时，得白 色沉淀室温静置12小时，滤过，将沉淀在60C干燥，过80目筛，经P2O5真空干燥，即得 包合率在98以上的包合物。又如大蒜油- BCYD包合物的制备6：按大蒜油和BCYD投料比1：2称取大蒜油， 用少量乙醇稀释后，在不断搅拌下滴入BCYD饱和水溶液中，调节pH值约为5.在20C搅拌 5小时，所得混悬液冷藏放置，抽滤，真空干燥，即得白色粉末状包合物，大蒜不良臭味基 本上被遮盖.2研磨法 取BCYD加入2-5倍量的水混合，研匀，加入药物（难溶性药物应先溶 于有机溶剂中），充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，再干燥， 即得。如维A酸-BCYD包合物的制备4。维A酸易受氧化，制成包合物可提高稳定性。 维A酸与BCYD按1：5摩尔比称量，持BCYD于50C水浴中用适量蒸馏水研成糊状，维A 酸用适量乙醚溶解加入上述糊状液中，充分研磨，挥去乙醚后糊状物已成半固体物，将此物 置于遮光的干燥器中进行减压干
