氯烟酸的生产工艺

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1、第一章 绪 论近年来随着农药和医药科学的发展 ,烟酸系列化学品越来 越受到广泛地关注和应用。其中 2-氯烟酸作为农用和医用中 间体被用于制备新型高效除草剂烟嘧磺隆(Nicosulfuron)、非 甾体抗炎症药物高效消炎镇痛药尼氟灭酸(Niflumicacid)、普 拉洛芬(Pranoprofen)和HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平 (Nevirapine)等，这些产品在国内外供不应求。因此，对2-氯烟 酸制备的研究具有重要的意义。第二章 2-氯烟酸简介中文名2-氯烟酸；2-氯-3-吡啶羧酸；2-氯尼酸；2-氯-3-吡啶甲酸；2-氯吡啶-3-甲酸英文名2-chloro-3-pyridinecarbo

2、xylic acid ； 2-chloronicotinic acid ； 2-Chloro nicotinic acid ； 2-Chloropyridine-3-carboxylic acid 分子式(Formula) : C6H4CINO2 分 子量(Molecular Weight) :157.56 CAS No. :2942-59-8理化性质熔点176-180 C。白色洁净粉末、不溶于冷水、稍溶于热水。储运(Storeage)密闭保存，储存于阴凉通风处。远离火源、氧化剂、酸类、碱类。用途(Useage)医药中间体。农药中间体。它可应用于高效低毒农药烟嘧磺隆(Nicosulfuron)

3、和吡氟草 胺(Diflufenican)的制备，其衍生物2-氯烟酸甲酯、2-氯-N, N-二甲基烟酰胺和2-巯基烟酸是 重要的医药和农药中间体。由它们出发，可合成许多医用抗菌素、治疗心血管病的药物以及 农用杀菌剂、杀虫剂和除草剂等。第三章 2-氯烟酸合成工艺研究2.12-氯烟酸合成方法以2氯一3甲基吡啶为原料，通过高锰酸钾的氧化来制备2氯烟酸，对 影响产率的高锰酸钾和水用量，反应时间，相转移催化剂等作了探讨。通过轮换变量法调 优实验，找到了最佳工艺条件，使产率由文献报道的5 0%提高到6 5%。关键词 2氯一3甲基吡啶；氯烟酸；2高锰酸钾.2氯烟酸又名2氯尼古丁 酸，化学名称为2氯一3吡啶甲酸

4、，分子式为C6H4C1NO2，白色针状 结晶，熔点为190 191 C1。2氯烟酸是一种重要的医药中间体，可以 用来合成2烷氧基吡啶等，也可以用来合成一些抗生素。因其广泛的生物化学作用， 已经引起人们的广泛兴趣。方法其主要合成路线有4种：1以烟酸为原料经烟（酸一N氧化物合成， 当吡啶N氧化物的3位 有一个吸电子基团时，其与POC13反应能够较高选择性的生成2位氯代 物。例 如，烟酸一N氧化物在C2H5）N HC1存在下被POC13 （ 3氯化，然 后蒸出未反应的POC13,反应混合物水溶后（不溶物用pH=8 9氨水溶解）， 用盐酸调pH=5. 2 5. 4将所得副产物过滤除去，继续用盐酸调pH

5、=1 2过滤得2氯烟酸。该方法的产率可达8 0%，而且产品的纯度较高2 一、以2氯一3氰基吡啶为原料合成.5. 5 g 2氯一3氰基吡啶，g Ba（OH）2，30 mL水，回流反应4 h,冷却，然后用盐酸酸析，可得到产率 为1260%的2氯烟酸。3 、以2氯一3甲基吡啶为原料合成。由于吡啶环难以氧化，当有侧链烷基 时，侧9链烷基氧化得到相应的羧酸，所以用氧化剂氧化2氯一3 甲基吡啶能够 得到较纯的2氯烟酸。4 、2氯新烟碱，2羟基烟酸为原料合成2氯烟酸的方法。2.2工业生产2気烟酸方法的选择通过文献比较，其他几种路线或成本较高，或对 设备要求较高，或工艺复杂而不利 于小型化工厂间歇 式生产，唯

6、有高锰酸钾氧化法可以降低成本、简化工 艺路线。故选择 了此路线来作为研究对象，通过轮换 变量法调优实验，对合成中高锰酸钾和水的用量，反 应时间进行了探索，找到了最佳工艺条件。并且就相转移催化剂对该反应的影响作了初步 探讨。实验部分2.2.1原理将2氯一3甲基吡啶用高锰酸钾氧化，吡啶环侧链的烷基 化被氧化成羧酸钾，用浓盐酸酸化到等电点，pH=l 2，调 有白色2 -氯烟酸 析出。试剂与仪器 2氯一3甲基吡啶 工业级，(含量9 8.5%),高锰酸 钾 工业级)浓盐酸 工业级)2-氯烟酸的含量用日本岛津LClO A型高效液相色谱仪测定，熔点用双浴 式熔点测定装置测定。实验操作 向带有温度计、机械搅拌

7、器的四口圆底烧瓶中，一次性加入2 5. 2 g (0.198 mol) 2 一氯一3 甲基吡啶，g (0.519 m ol)高锰酸钾 和8 0 0 mL水，于搅拌下用电加热套加热到8 0 C,撤去电加热套，反应物自 动经飞温过程到达9 9 C左右，出现明显回流，等 回流减慢，温度开始下降时，继续 加热保持稳定回流反应5. 5 h，然后向反应混合物中加入少许用水调成。搅拌下蒸出 未反应的2氯一3甲基吡啶和约10 0 mL水后，将反应液冷却到7 0 7 5 C，抽滤，除去MnO2和活性炭。滤液冷却至2 0 2 5 C，用约45 m L质量分数为3 0%的盐酸调pH=1 2,抽滤，烘 干，得很纯的白

8、色针状2-氯 烟酸。实验结果和讨论反应条件选择影响本实验结果的主要因素是高锰酸钾和水的用量及反应时间，通过轮换变量法调优实验找到最佳配比。先将影响产率的主要因素如本实验中的高锰（酸钾和水的用量）中的某一变量X固定如水量先固（定）调换另一变量Y （如 高锰酸钾量）找到最优反应，点时Y的量。然后以此点为基础固定Y的量，调 换X的量，又可以找到另外一个最优点，再次以此点为基础，固定X的量而调换Y 的量找最优点，如此循环直到找到对于两个变量都适用的最佳配比。调换水量水的用量对产率有一定影响，水量太大则高锰酸钾浓度太小，不利于氧化进行，产 率太低，而水量小高锰酸钾浓度大则可能引起深度氧化出现较多副产品使

9、产率下降，实 验时以25.2 g 2氯一3甲基吡啶作为基准，固定高锰酸钾投料量为74.4 g，改变水量，得以下几种结果。见表表一调换水量对产率的影响加水量/m2-氯烟酸产率/%65070075051.458.4 59.580085052.1 491调换高锰酸钾的量调换高锰酸钾量通过以上调换，可以看出以2 5.2 g 2氯一3甲基吡啶为基准，固定高锰酸钾量7 4.4 g,水量为8 0 0 mL时产率最高。现固定水 量8 0 0 mL还是以25.2 g 2氯一3甲基吡啶为基准，换高锰酸钾的量，果见表调结2。高锰酸钾用量g2-氯烟酸产率/%表二高锰酸钾对产率的影响74482.286990059.46

10、9.264.463.6从实验结果来看,随着高锰酸钾用量增加，产率增加，用量太多产率反而下降，考虑可能引起了深化氧化，对水再次调换从成本角度这是不允许的所以选着了高猛酸钾822克。通过以上分析为了选择工业化生产的最佳方式我们选择固定高锰酸钾82,2克。并再次调 换水量。结果见表三表三调换水量对产率影响水的用量/ml70080090010002-氯烟酸产率/%5964.469.363实验显示，水量对高锰酸钾浓度的影响造成2 -氯烟酸产率的不同，当水量为高锰酸 钾量的10.9倍时产率最高。然后固定水量9 0 0 mL,再分别调试几个高锰酸 钾量，对结果影响不大，另外当水量为高锰酸钾量的10.75倍时

11、产率最高。故以2 5. 2 g 2氯一3甲基吡啶为基准，高锰酸钾和水量分别为8 2.2 g和9 0 0 mL，即高锰酸钾：水=1：10.9（质量比）产率最高。反应时间的影响；高锰酸钾与2氯一3 甲基吡啶反应是在有机相与无机相之间进行的，两相 间分子接触的几率决定反应是否完全，适当延长反应时间是可以提高产率的，改变反应时 间，结果见表4。反应时间对产率影响反应时间/h3455.562-氯烟酸产率/%61062.164.264.564.4注：反应中吡啶2 5.2g，高锰酸钾8 2g，水8 0 0 mLo可以看出随时间反应增长，产率增加。最佳时间为5.5h相转移催化剂对反应的影响高锰酸钾与2氯一3甲

12、基吡啶在水中的反应是有机相和无机相之间的反应，我们 在反应液中加入了少量四丁基溴化铵0.1%）保持8 0 C反应3 h,（，得产 率为5 1%的2氯烟酸，且纯度仅为9 3%,故相转移催 化剂效果不明显。结论综上所述，2氯一3甲基吡啶氧化制备2氯以烟酸,最佳投料比为2 一氯一3甲基吡啶：高锰酸钾：水=1：2.6：252 （摩尔比），反应时间为 5.5 ho第三章2-氯烟酸的合成工艺改进摘要：以1,1-二乙氧基乙烷为起始原料，与Vil smeier试剂反应制得3一二甲胺基丙烯醛（3）；3与氰基乙酸乙酯缩合制得1氰基4二甲氨基1一乙氧酰基-1，3-丁二烯(4)；4经 一锅法环合及水解两步反应合成了2

13、-氯烟酸，总收率62%。其结构经H NMR表征。关键词：2-氯烟酸；1, I-二乙氧基乙烷；Vilsmeier试剂；合 成；工艺改进。2一氯烟酸(1)是重要的药物中间体,其合成路线主要有两种：(1) 直接在吡啶环上氯化或引入相关官能团。该方法的缺点是产品纯 度欠佳,中间体吡啶过氧化物易爆炸有安全隐患。(2)以合适的活性 直链化合物通过接枝和闭环反应合成。该方法是今后1的主要合成研 究方向。在直链环化合成中，以l一氰基4一二甲氨基一 1一乙氧酰 基1,3丁二烯(4)直链环化制备2一氯烟酸乙酯,然后水解合成1 是一条非常理想的路径，操作简单、废水少、收率较高J。对于4的 合成，目前文献方法均以丙炔

14、醇为原料，经氧化得丙炔醛；丙炔醛与 W, W-二甲胺的反应得3二甲胺基丙烯醛(3)； 3再与氰基乙酸乙酯 缩合合成4。该方法原料丙炔醇毒性大、易爆炸、价格昂贵、工艺操 作难度较高。本文在文献 方法的基础上，设计以1，1二乙氧基乙烷(2)与 新型的Vilsmeier试剂反应制得3； 3与氰基乙酸乙酯缩合得到4； 4经 环合及水解得1(Scheme I)的合成路线。改进工艺具有操作简便、原 料价廉易得、反应总收率(62%)较高、生成安全等特点，更有利于工 业化生产。1实验部分I1 仪器与试剂Varian-400 MHz型核磁共振仪(CDC1为溶剂，TMS为内标)。所用 试剂均为市售分析纯，用前未经

15、纯化处理。12 合成(1)3的合成在三颈烧瓶中依次加入双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)20. 8 g(70 mmol), 1,2一 二氯乙烷 40mL,搅拌下于0 oC滴加 DMF 15.4g(210 mmol), 滴毕，于室温反应30 min得Vilsmeier试剂。于0cC5C滴加2 11. 8 g(100 mmol)的1, 2二氯乙烷(20 mL)溶液，滴毕，于70C反应2 h。 冷却至0C,加入饱和碳酸钾溶液80 mL,搅拌4 h后静置分层，有机 层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，收集132o(：/2. 7 kPa馏分得淡 黄色液体3 8. 3 g,产率83%。(2) 4的合成在三颈瓶中依次加入3 7. 9g(80 mmol),氰基乙酸乙酯9. 0g(80 mmol),哌啶0. 34 g(4mmo1)冰乙酸0. 96 g(16 mmol)及甲苯40 mL, 搅拌下回流分水1. 5 h。冷却至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用少量甲苯冲洗，干燥得黄色晶体4 13. 8 g,产率