肠溶包衣技术

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1、肠溶包衣技术一、肠溶包衣的配方和工艺(1) 概述许多制剂因药物性质而带有刺激性，也有些制剂因胃液或酶的作用会遭失效。尤特奇 (丙烯酸共聚物)可用于这些制剂的包衣，同时还可控制制剂在胃肠道定位释放。(2) 产品尤特奇 L，尤特奇 S，尤特奇 FS这三种丙烯酸聚合物含有羧基，因此具有阴离子化合物的性质。用这类尤特奇包衣， 药物在pH5.5和pH7的环境中释放，起到在小肠和结肠定位释放的作用。药物释放还取决 于包衣厚度和生理环境中药物的溶解性质。这些尤特奇聚合物以水分散体，粉末和有机溶剂溶液等形式供应。尤特奇聚合物可 作为常见的口服剂型，片剂，胶囊和颗粒的包衣材料。尤特奇聚合物化学组成溶解NPHL

2、30D-55，L 100-55 甲基丙烯酸 5.5丙烯酸乙酯L 100，L12.5甲基丙烯酸6.0甲基丙烯酸甲酯(50： 50)S 100甲基丙烯酸7.0甲基丙烯酸甲酯(30： 70)FS 30D甲基丙烯酸7.0丙烯酸甲酯甲基丙烯酸甲酯(3) 药物因素及溶解机制十二指肠溶解：尤特奇1 100-55或水分散体尤特奇L 30D-55在大于pH5.5的介质中 溶解。优点：有效而稳定的肠溶包衣成膜剂在小肠上段可迅速溶解。空肠和回肠中溶解：尤特奇L在大于pH6.0介质中溶解。尤特奇L和尤特奇、混合 物在pH6.0-7.0介质中溶解。优点：药物和粉末状尤特奇混合制粒可控制药物释放速率。结肠给药：尤特奇S和

3、尤特奇FS 30D在大于pH7.0介质中溶解。优点：可制备安全的pH触发型结肠给药制剂。这几种不同类型的聚合物可按不同比例相互混合，以控制不同的释放速率。体外试验得 到的溶出度曲线必须由临床试验验证。(4) 肠溶包衣的其它辅料增塑剂增塑剂可降低玻璃化温度和最低成膜温度。柠檬酸三乙酯之类的增塑剂还可增加包衣的 柔性。加入亲水性增塑剂有时可避免成膜过程中聚合物和增塑剂的相分离。尤特奇L 30D-55,尤特奇L 100-55以及尤特奇L 100和尤特奇、100的有机溶液需 要 1020%增塑剂（按聚合物的干重量计算）。合适的增塑剂有：柠檬酸三乙酯，癸二酸二丁酯和丙二醇。尤特奇L 100和尤特奇、10

4、0配制水分散体需要50% 70%增塑剂，最好使用柠檬 酸三乙酯。其它常用增塑剂均不适合。尤特奇FS 30D是一种柔性聚合物，有良好成膜性，不用再加增塑剂，有时少量增塑 剂会增加膜的柔性，改善制剂工艺。例如：为了避免肠溶颗粒压片时的膜破损，可加入5% 增塑剂增加膜的柔性。抗粘剂聚合物溶液和水分散体在干燥过程中会变得很粘。为了避免包衣变粘，芯料相互粘连， 水分散体包衣液中应加入抗粘剂。单硬脂酸甘油酯加入量为220%，最好为5%（按聚合物 重量计算）。滑石粉加入量为25100%，最好为50%（按聚合物干重量计算）。色素包衣液配方中可含有色素。合适的色素包括：二氧化钛白色色素，铝色淀和氧化铁色素。 为

5、了提高水分散体包衣液的物理稳定性，建议在加入色淀或氧化铁之前将聚合物例如尤特 奇1 30D-55）部分中和。加入色素（例二氧化钛，色淀）会提高衣膜的渗透性，所以须增加聚 合物的包覆量。（5）工艺参数尤特奇聚合物可用于各种常用口服固体制剂（例如：片剂，胶囊剂和颗粒剂）的薄膜包 衣。这些聚合物也可用于小丸，颗粒和缓释片剂的黏合剂。聚合物水分散体或有机溶液（醇类，丙酮）可直接使用。尤特奇L 100-55, L 100和S 100 可以用水分散体或有机溶液进行包衣。尤特奇粉末也可加入水中，加碱部分中和聚合物的 羧基，配制成水分散体。肠溶包衣的合适聚合物包覆量：片剂为每平方厘米表面积4-6mg；小丸，颗

6、粒或结晶（粒 度约0.5-1.2mm）为其重量的1030%。聚合物包覆量与它们的表面结构，机械强度和药物 溶解度有关。水性包衣混悬液中固体物料的合适含量为2025%，有机包衣溶液中固体物料的合适 含量为10%。工艺参数流化床中颗粒包衣包衣锅中包衣片床温度（水分散体）2030 C 3035 C片床温度（有机溶液包衣）约25 C约30C（6）测试方法溶出度测定和崩解度试验一般分两步操作：先在酸性介质（例：0.1N HCL），再在缓冲溶液（例：pH6.8或7.4磷酸缓冲溶液）中进行测试。二、尤特奇L30D-55水分散体包衣液的配制（1）简述尤特奇L 30D-55是阴离子甲基丙烯酸酯聚合物，不溶于酸，

7、溶于pH5.5以上的介质中， 具有较低的水蒸汽渗透率。配制包衣液的设备：匀浆机（例：高剪切匀化机胶体磨）用于辅料混悬液的制备；可调速 搅拌机用于水分散体和辅料混悬液的混合及包衣过程中的搅拌。为了避免聚合物水分散体凝 聚，建议在着色包衣液中加入羧甲基纤维素钠作为稳定剂。（2）基本配方1 .无色肠溶包衣（滑石粉为抗粘剂）配方（适用于8mm.重200mg的中等大小片剂30kg或0.5 1.2mm小丸8kg）尤特奇 L 30D-555300g滑石粉800g柠檬酸三乙酯160g水 3740g合计:10000g包衣液中固体含量25.5%包衣液中聚合物含量15.9%2. 着色肠溶包衣（滑石粉为抗粘剂）配方（

8、适用于8mm.重200mg的中等大小片剂30kg或00.5 1.2mm小丸1015kg）（1）聚合物水分散体 尤特奇 L 30D-554710g水 1755g（2）色素混悬液滑石粉640g柠檬酸三乙酯140g二氧化钛175g羧甲基纤维素钠（2%水溶液的粘度约30mPas） 55g聚乙二醇600055g水 2470g合计:10000g包衣液中固体含量 24.8%包衣液中聚合物含量14. 1%将羧甲基纤维素钠溶于505g水，聚乙二醇溶于110g水。将这两种溶液加入剩余水中， 总水量为2470g。将滑石粉，二氧化钛和色素加到上述混合溶液中，用匀浆机匀化20-30 分钟。将上述匀化过的混悬液缓慢地倒入

9、尤特奇水分散体中，同时低速搅拌。持续搅拌至 包衣工艺结束。随着包衣液体积减少，应调慢搅桨转速，避免泡沫产生。3. 无色包衣液（单硬酯酸甘油酯为抗粘剂）配方（适用于8mm.重200mg的中等大小片剂35kg或0.5 1.2mm小丸1015kg） 尤特奇 L 30D-555867g 柠檬酸三乙酯176g单硬酯酸甘油酯（单酯或双酯的混合物.符合NF标准）88g吐温80（33%的水溶液）108g水 3761g合计:10000g包衣液中固体含量20.6%包衣液中聚合物含量17.6%取水1700g,加热至70C。加入柠檬酸三乙酯和吐温80,用匀浆机匀化，加入单硬脂 酸甘油酯匀化10-20分钟。加入剩余的水

10、。用普通搅拌机持续搅拌至这一混悬液温度降低 至30C以下。最后将此单硬脂酸甘油酯混悬液缓慢倒入尤特奇水分散体中，同时低速搅拌。 持续搅拌至包衣工艺结束。随着包衣液体积较少，应调慢搅桨转速，避免泡沫产生。4. 肠溶衣片的表层着色包衣配方（适用于8mm，重200mg的中等大小片剂35kg或0.5 1.2mm小丸1015kg）1、聚合物水分散体 尤特奇 L 30D-551670g 水 3335g2、色素混悬液滑石粉830g柠檬酸三乙酯 50g二氧化钛/色素 500g羧甲基纤维素钠（2%溶液的粘度约30mPas）35g聚乙二醇6000 80g水 3500g合计:10000g包衣液中固体含量20.0%包

11、衣液中聚合物含量5.0%将羧甲基纤维素钠溶于315g水，聚乙二醇6000溶于160g水。将这两种溶液倒入剩余 水中（总水量为3500g）。滑石粉，二氧化钛，色素和柠檬酸三乙酯倒入上述溶液中，用匀浆 机匀化20-30分钟。将此混悬液缓慢倒入尤特奇水分散体中，同时低速搅拌。持续搅拌 至包衣工艺结束。随着包衣液体积减少，应调慢搅桨转速，避免泡沫产生。三、尤特奇L10055配制成水分散体的操作（1）概述尤特奇L 100-55是尤特奇1 30D-55的喷雾干燥产物。将这种粉末配制成水分散体的 过程中要加入少量碱或有机碱，这时聚合物中6%摩尔的羧基被碱中和，得到约pH5.2的胶 乳状分散体。这种分散体可以

12、用和尤特奇L 30D-55 一样的工艺使用。这样形成的聚合物膜 的抗酸性不会因重新配制成水分散体而受到影响，而这种聚合物要在pH5.5以上才形成可溶性的盐。(2)基本配方约70kg中等大小片剂(8mm，重200mg)包衣用配方尤特奇 L 100-553000g1N NaOH(4%W / W)100Og水(30C)6000g合计:10000g聚合物含量30.0%干物质总含量 30.4%中和量 6%摩尔在1215升容器中倒入水6000g,边搅拌边分几次加入尤特L 100-55。要保证粉末 很快润湿，充分分散，没有块状物和泡沫产生。搅拌510分钟后，呈细流状缓慢(费时约 5分钟)加入1N氢氧化钠溶液

13、1000g，再继续搅拌30分钟。如有泡沫产生，在停止搅拌前5 -10分钟加入甲基硅油乳液1020g。最后形成胶乳状水分散体。在配制过程中可以看到最初液面周边的颗粒状物消失，形成 乳白色低粘度液体。将胶乳用0.5mm筛过滤，除去可能存在的沉淀或块状物，滤液便可用 于包衣工艺。加入增塑剂，滑石粉和二氧化钛或色淀，按照尤特L 30D-55的使用方法进行包衣。 如果使用这样配制的水分散体，就不必再加入Na-CMC之类的稳定剂。普通可调搅拌器很适用于配制水分散体。水中加入粉末形成混悬液后，搅拌强度要适中， 既不沉淀，也不产生很多气泡。加入1 N NaOH时，由于液体变粘，要调节搅拌速度，再搅 拌一段时间

14、后，液体粘度会减小。四、尤特奇L 100和尤特奇、100的有机溶液(1) 概述尤特奇L l00和尤特奇、100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。它们 不溶于胃液，也不溶于水，可用碱中和形成可溶性盐。它们溶于异丙醇之类有机溶剂，配制 成包衣液可形成抗酸的肠溶薄膜。中国用户习惯用95%乙醇作为溶剂。(乙醇的浓度不能低 于90%)尤特奇L l00也可用有机溶剂配制成包衣液。(2) 基本配方I .无色肠溶包衣液用于包覆12kg片芯(8mm.重200mg)或3kg小丸(O.51.2mm)尤特奇L 100 625g柠檬酸三乙酯63g滑石粉125g异丙醇9187g合计:10000g包衣液固体含量8

15、. 1%包衣液聚合物含量6. 3%异丙醇可用95%乙醇代替将尤特奇1 100溶于适量溶剂；滑石粉和柠檬酸三乙酯加入适量溶剂中，用匀浆机匀化 约10分钟，然后倒入尤特奇1 100溶液中，在包衣过程中用搅拌器不断搅拌混悬液，以免 滑石粉沉淀。II.有色外层肠溶包衣液用于包覆50kg已包无色肠溶层的片剂(8mm.重200mg)或15kg小丸(0.5 1.2mm)尤特奇L 100 500g滑石粉467g硬脂酸镁134g二氧化钛166g色素166g聚乙二醇600067g水 134g异丙醇/丙酮8366g合计:10000g包衣液固体含量 8.1%包衣液聚合物含量6.3%异丙醇/丙酮可用95%乙醇代替将尤特奇1 100溶于适量溶液中，将滑石粉，硬酯酸镁，钛白粉和色素倒入适量溶液 中，将聚乙二醇溶于水，加到上述混悬液中，用匀浆机匀化，将匀化后的混悬液倒入尤特奇 L 100溶液中，用搅拌