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1、附件8前白蛋白检测试剂注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对前白蛋白检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对前白蛋白检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当
2、前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。本指导原则适用于进行首次注册申报和相关注册许可事项变更的产品。一、适用范围本指导原则适用于采用免疫比浊法对人血清或血浆中的前白蛋白进行定量检测的试剂盒，包括手工和半自动、全自动生化分析仪上使用的试剂,其他方法学如适用亦可参考。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称产品名称一般由三部分组成。第一部分：被测物名称；第二部分：用途，如测定试剂盒；第三部分：方法或者原理，如免疫比浊法等。2.分类依据根据体外诊断试剂分类子目录，前白蛋白检测试剂管理类别为二类，分类编码为6840。3.注册单元划分
3、前白蛋白检测试剂盒如包含不同的包装规格，不同规格间仅试剂组分装量或检测数有差异，原则上划分为同一注册单元；如包含不同的包装规格，不同规格间除试剂装量或检测数的差异外，适用于不同的仪器机型，原则上划分为同一注册单元。校准品、质控品可以与配合使用的前白蛋白检测试剂合并申请注册，也可以单独申请注册。4.产品列表以表格形式列出拟申报产品的包装规格、主要组成成分，以及每个包装规格的标识（如货号、器械唯一标识等）和描述说明。5.关联文件6.申报前与监管机构的联系情况和沟通记录6.1在产品申报前，如果申请人与监管机构针对申报产品以会议形式进行了沟通，或者申报产品与既往注册申报相关。应当提供下列内容（如适用）
4、：6.1.1列出监管机构回复的申报前沟通。6.1.2既往注册申报产品的受理号。6.1.3既往申报前沟通的相关资料，如既往申报会议前提交的信息、会议议程、演示幻灯片、最终的会议纪要、会议中待办事项的回复，以及所有与申请相关的电子邮件。6.1.4既往申报（如自行撤销/不予注册上市申请等）中监管机构已明确的相关问题。6.1.5在申报前沟通中，申请人明确提出的问题，以及监管机构提供的建议。6.1.6说明在本次申报中如何解决上述问题。6.2如不适用，应当明确声明申报产品没有既往申报和/或申报前沟通。7.符合性声明申请人应当声明下列内容：7.1申报产品符合体外诊断试剂注册与备案管理办法和相关法规的要求。7
5、.2申报产品符合体外诊断试剂分类规则、体外诊断试剂分类子目录有关分类的要求。7.3申报产品符合现行国家标准、行业标准，并提供符合标准的清单。7.4申报产品符合国家标准品的清单。7.5保证所提交资料的真实性（境内产品由申请人出具，进口产品由申请人和代理人分别出具）。（二）综述资料1.章节目录应包括本章的所有标题和小标题，注明目录中各内容的页码。2.概述3.产品描述3.1产品综述3.1.1描述产品所采用的技术原理，产品组成，信号处理方法，数据获取和解读方式，分析前处理步骤，外购原材料（如捕获/标记抗体、标记物、固相载体等）生产商名称及质量标准，自制原材料的制备过程及质量控制要求，主要生产工艺过程及
6、关键控制点，质控品、校准品的制备方法及定值溯源情况，使用方法和检验步骤。3.1.2描述产品主要研究结果的总结和评价,包括分析性能评估、稳定性以及临床评价等。3.1.3描述不同包装规格之间的差异。3.1.4有关生物安全性方面的说明由于体外诊断试剂中的主要原材料可能是由各种动物、病原体、人源的组织和体液等生物材料经处理或添加某些物质制备而成，人源性材料须对有关传染病（HIV、HBV、HCV等）病原体检测予以说明，并提供相关的证明文件。其他动物源及微生物来源的材料，应当提供相应的说明文件，为保证产品在运输、使用过程中对使用者和环境的安全，应提供对上述原材料所采用的灭活等试验方法的说明。3.2产品包装
7、描述3.3研发历程3.4与同类和/或前代产品的比较应着重从溯源性、空白限、检出限、定量限、参考区间及临床适用范围等方面写明拟申报产品与境内、外已上市同类产品和/或前代产品之间的主要区别。4.预期用途4.1预期用途4.1.1预期用途：应明确产品用于检测的目标物和功能（如筛查、监测、鉴别诊断或辅助诊断），并写明适用仪器、使用方法（自动/半自动/手工）、检测类型（定量）以及样本类型（血清或血浆），样本采集及保存装置等。4.1.2临床适应证：临床适应证（如反映肝损害程度及营养评估等）的发生率、易感人群、分析物的详细介绍及与临床适应证的关系，相关的临床或实验室诊断方法。4.1.3适用人群：目标患者/人群
8、的信息，对于适用人群包含亚群、儿童或新生儿的情况，应进行明确。4.1.4预期使用者：专业或非专业。4.2 预期使用环境4.2.1申报产品预期使用的地点。4.2.2可能会影响其安全性和有效性的环境条件（如温度、湿度、海拔）。5.申报产品上市历史（如适用）6.其他需说明的内容除申报产品外，检测系统的其他组成部分，包括但不限于：样本处理用试剂、适用仪器、质控品、校准品、独立软件等基本信息，及其在检测中发挥的作用，必要时应提交相应的说明书。对于已获得批准的检测系统的其他组成部分，应当提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。（三）非临床资料1.章节目录应包括本章的所有标题和小标题，注明目录中
9、各内容的页码。2.产品风险管理资料申请人应考虑产品寿命周期的各个环节，从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析，应符合YY/T 0316医疗器械 风险管理对医疗器械的应用的要求。3.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单说明产品符合体外诊断试剂安全和性能基本原则清单各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于其中不适用的各项要求，应当说明理由。对于包含在产品注册申报资料中的文件，应当说明其在申报资料中的具体位置；对于未包含在产品注册申报资料中的文件，应当注明该证据文件名称及其在质量管理体系文件中的编号备查。4.产品技术
10、要求及检验报告4.1产品技术要求申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期临床评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献，按照国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告的有关要求进行产品技术要求编写。内容主要包含产品性能指标和检验方法。产品技术要求应不低于YY/T 1722前白蛋白测定试剂盒（免疫比浊法）的要求。4.2产品检验报告在保证产品原材料和生产工艺稳定可靠的基础上，采用在符合医疗器械质量管理体系相关要求的条件下生产的产品进行检验。有适用的国家标准品的，应当使用国家标准品对产品进行检验。可提交以下任一形式的检验报告：4.2.1申请人出具的自检报告。4
11、.2.2委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。5.分析性能评估资料申请人应当在原材料和生产工艺经过选择和确认、质量管理体系得到有效控制并且保证产品质量稳定的基础上，进行产品的分析性能评估。申请人应提交对试剂进行的所有性能研究或验证的研究资料，包括具体研究方法、质控标准、试验数据、统计分析等详细资料。性能评估时应将试剂和所选用的校准品、质控品及配套仪器作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括试验地点、适用仪器、试剂以及校准品和质控品的规格和批号、所选用的临床样本来源、样本类型、处理方法等，评估应至少涵盖三个批次产品。具体
12、研究方法建议参照相关国际或国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行。对于本试剂，建议着重对以下分析性能进行研究：5.1线性区间及测量区间线性区间的研究，需采用高值和零浓度/低值样本配制一系列不同浓度的样本。当建立试剂的线性区间时，需配制较预期线性区间更宽的9个左右不同浓度的样本（不包括零浓度样本），每个样本进行多次重复检测，根据可接受线性偏差和各浓度的重复性，确定检测次数。采用重复检测均值和预期值进行直线回归分析，建议采用加权最小二乘回归等分析方法，提供散点图、线性回归方程、线性相关系数（r）及线性偏差，判断结果是否满足可接受标准。应在不同的适用机型上验证试剂的线性区间，可将接近线性区间上限的高
13、值样本按一定比例稀释至少为5个浓度，其中稀释的最低浓度样本须接近线性区间的下限。对每一浓度的样本至少重复测定2次，计算其平均值，以稀释浓度为自变量，以检测结果均值为因变量求出线性回归方程。计算线性回归的相关系数（r）应不低于0.990。并用上述方法中稀释浓度代入线性回归方程，计算测试均值与相应估计值的相对偏差或绝对偏差。注：超出线性区间的样本如需稀释后测定，应进行相关研究，明确稀释液类型及最大可稀释倍数，研究过程应注意基质效应影响，必要时提供基质效应研究资料。测量区间，也称分析测量区间，在该区间内，临床样本在未经稀释、浓缩，或未采用非常规测量程序所需的其他前处理情况下，检测结果的线性偏差、不精
14、密度和偏倚均在可接受范围内。测量区间下限为定量限，线性区间包含测量区间。5.2精密度精密度由随机测量误差决定，通常用标准差、方差或变异系数表示。精密度包括重复性、中间精密度和再现性。影响精密度的条件包括：操作者、测量仪器、测量程序、试剂批次(lot)、校准（校准品批次，校准周期）、运行（run）、时间、地点、环境条件（实验室温度、湿度、空气质量、管理等）等。重复性指在重复性条件下的精密度，包括相同测量程序、相同操作者、相同测量系统、相同操作条件和相同地点，并且在短时间段内对同一或相似被测对象重复测量。重复性条件代表基本不变的测量条件，此条件产生测量结果的变异最小。再现性又称实验室间精密度，指在
15、包括了不同地点、不同操作者、不同测量系统的测量条件下对同一或相似被测对象重复测量的精密度，其中不同测量系统可使用不同测量程序。再现性条件代表最大改变的测量条件。重复性和再现性是精密度的两种极端情况，界于两种极端情况之间的精密度，称为中间精密度，指在包括相同的测量程序、相同地点的测量条件下对相同或相似的被测对象在一长时间段内重复测量的精密度，可包含其他相关条件的改变，例如不同校准，校准品，操作者及测量系统。实验室内精密度考虑了体外诊断试剂在医学实验室使用过程中的运行、时间等影响因素，归类为中间精密度的一种情况。应根据各测量条件对检测结果影响程度的分析，设计合理的精密度试验方案进行评价，包括重复性、实验室内精密度、实验室间精密度、日内/日间、设备内和批内/批间精密度。精密度研究用样本一般为临床实际检测样本或其混合物。必要时可进行稀释、添加或采用基质合理的质控品。样本浓度一般包括测量区间高、中、低在内的35个水平，应有医学决定水平或参考区间上、下限浓度附近的样本。精密度研究可能涉及多天、多地点检测，应确保样本的稳定性和一致性，可将样本等分保存。5.3空白限、检出限及定量限定量检测试剂的检出能力包括空白限（LoB）、检出限（LoD）与定量限（LoQ），是评估该试剂测量区间下限的指标。LoB总是低于LoD，而LoD则低于或等于LoQ。5.3.1 空白限、
