第五讲免疫与肿瘤

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1、第五讲 免疫与肿瘤一、肿瘤的流行病学从世界范围来看，恶性肿瘤发病率和死亡率逐年上升，且除宫颈癌和食管癌外，所有恶性肿瘤都呈上升趋势。据世界卫生组织专家预测， 2020 年全球癌症新发病例将达2000 万，死亡 1200 万，癌症将是新世纪人类的第一杀手，并成为全球最大的公共卫生问题。过去十年间，全球癌症的发病及死亡增长了约 22%。 2000 年全球新发癌症病人1010万，死亡 620万。 在各恶性肿瘤中， 多数国家肺癌的发病率和死亡率都在增长， 肺癌已成为全球最主要的癌症，年发病达120 万，死亡 110 万。全球癌症发病顺位依次为肺癌、乳腺癌、结直肠癌及胃癌。 死亡顺位依次为肺癌、胃癌、

2、肝癌及结直肠癌。目前英美等国的肺癌死亡率都已达到50/10 万上下。 近年来， 由于全球控烟行动的开展， 欧美发达国家肺癌死亡率逐渐趋于平稳，在年轻男性人群中，肺癌发病率更呈现出下降趋势。根据全国肿瘤防治办公室对我国恶性肿瘤死亡率趋势研究，我国恶性肿瘤的死亡率由二十世纪七十年代的84.58/10万上升为九十年代的94.36/10万，上升了11.56%。上升的主要恶性肿瘤是肺癌、乳腺癌和白血病，下降的主要恶性肿瘤是宫颈癌、鼻咽癌和食管癌，其中肺癌上升了 111.85% ， 宫颈癌下降了 69.00%。 宫颈癌1980年曾列世界女性恶性肿瘤第一位，但1985年后下降为第二位，发病下降了6%，其中主

3、要是中国下降了44%所致。目前， 癌症已经成为威胁我国居民生命健康的主要杀手 ，我国每年新发癌症病例 200万人，因癌症死亡人数为 140 万；我国居民每死亡5 人中，即有1 人死于癌症；在全国不少大城市，恶性肿瘤已经超越心脑血管疾病，成为第一死亡原因。近年来癌症死亡约占我国城乡居民总死亡构成的 22.32% ，癌症死亡率比上世纪70年代中期增加了 83.1% ，比上世纪 90 年代初期增加了 22.5% ；其中，肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌及鼻咽癌合计占癌症死因的 80%以上。遗憾的是，大众对癌症早期防治的认识还不足，早期就诊患者的病例不足 10% ；患者面对癌症依然恐

4、慌，存在一定的心理恐慌。2010年10月 13 日，第一届肿瘤基础和转化医学国际研讨会在上海正式开幕。大会开幕词中提到： “现今， 肿瘤的发病率非常的高，据2008年不完全统计，全球肿瘤发病人数为 1260万 ，其中死亡人数为750万。预计到2012年，肿瘤的发病率将增加30%，死亡率增加25%。目前， 中国的肿瘤发病率占到全球的1/5，死亡率占到全球的1/4 。 虽然在肿瘤治疗上我们做出了很多努力，但是效果却不甚理想。现今，肿瘤治疗面临的难点如下：第一，肿瘤不能有效的检查出来；第二，即便检查出来，现有的疗法不能确保有效。造成世界各地大部分恶性肿瘤发病率和死亡率上升趋势的主要原因是：1 .人口

5、构成和居民健康状况的变化全球经济发展、医疗条件改善和居民营养保健水平的提高，导致死亡率降低，人群的平均期望寿命延长，加上不少国家还伴随有出生率的 下降，人口老龄化趋势日益明显。以我国为例，全国人口平均寿命由1957年的57.0岁上升为1997年的70.6岁；65岁以上人口由1964年的3.52%上升到2000年的6.96%,各大城市的65 岁以上人口甚至接近或达到17%。恶性肿瘤高年龄组比例增加与人口老龄化和平均寿命延长密切相关。2 .行为方式的变化 随着社会经济的发展，人们的生活模式、食物结构、饮食习惯和 行为方式都会发生相应的变化，如吸烟、酗酒、高脂肪饮食、焦虑、紧张及关注自身健康 等。这

6、些变化可造成部分恶性肿瘤发病的危险性上升及少数恶性肿瘤危险性下降。3 .环境的改变工业化城市化的过程，往往伴随着生态环境的变化，空气、水、土壤的污染，臭氧层的日益缩小，自然生态平衡的破坏等导致的各种危险因素使人群恶性肿瘤 发病的危险性增加。从死因顺位可见，恶性肿瘤在发达国家和发展中国家的部分城市已成为第一位死因。我国2001年部分城市前10位主要死因中，恶性肿瘤位居首位， 占男性总死亡的27.6%,女性总 死亡的21.5%。2001年部分县前10位死因中，恶性肿瘤为男性首位死因，占 20.6%,女性的 第4位主要死因，占总死亡的 14.6%。二、恶性肿瘤的危险因素恶性肿瘤的危险因素包括个人的行

7、为生活方式、环境理化因素、病毒等生物因素和机体因素等。（一）行为生活方式1 .吸烟 烟草是恶性肿瘤的罪魁祸首，吸烟与三分之一的癌症有关。吸烟引起鳞状细 胞肺癌的归因危险度男女分别为65.44%和53.79%。已知烟草可导致肺癌、膀胱癌、口腔癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、喉癌和食管癌，还可能包括结肠癌。约有150多项流行病学研究均证明吸卷烟可致肺癌，一般认为吸卷烟可提高肺癌死亡率2030倍。吸烟与肺癌危险度的关系与烟草种类、开始吸烟年龄、吸烟年限和吸烟量有关。不同烟草类别中以长期吸卷烟最有研究表明，平均年龄每增加1岁，恶性肿瘤发病率上升约11.44%/10万。在不同年龄人群中，65岁以上人群恶性肿瘤发

8、病率最高。 约为55.36%。研究预测，到2010年男性前3位肿瘤为肺癌、肝癌和大肠癌， 女性肿瘤为乳腺癌、肺癌和大肠癌。引发癌谱变化的主要原因有吸烟率高、膳食模式西化、肥胖率升高及 体力活动减少等。文章来自： http:/ 25个州的队列研究可见， 开始吸烟年龄从15岁以下至25岁， 相对危险度从15.0降至3.21。上海的研究也表明，1019岁即开始抽烟，相对危险度为5.1, 30岁以后开始吸烟，相对危险度为 1.2。Doll等在英国医生中进行的为期50年的肺癌队列研究结果表明：每天吸烟5、15和2549支者，其肺癌的相对危险度分别为7.5、9.5和16.6。在吸烟量固定的情况下，吸烟年限

9、分别为 15、 30和45年时，肺癌的超额发病率之比约为1:20:100。而戒烟后肺癌的超额危险度不再继续上升。吸烟致癌的机理还不甚明了， 吸烟可造成体内严重的氧化疲劳。 烟草里含有多种致突变剂和鼠类致癌剂。此外，烟草产生的氮氧化物等氧化剂可以消耗人体内的抗氧化剂，使吸烟者比常人需要多摄入23倍的维生素C,但很少有吸烟者会主动去做。2 饮酒长期饮酒可导致肝硬化，继而可能与肝癌有联系。饮酒又吸烟者得某些恶性肿瘤的危险性更高。有报道认为，饮酒与口腔癌、咽癌、喉癌、直肠癌有关。酒中的致癌物主要是亚硝胺，其与癌症的关系极为密切。酒中还可能存在有其他已知的或潜在的致癌物，如多环芳烃等，酒还可成为其他致癌

10、物的溶剂帮助致癌物作用于人体。3 . 膳食、饮水食物结构的不合理以及与食物有关的各种致癌因素，大约导致了三分之一的癌症，其致癌机理正逐渐被人们所认识。（ 1 ） 动物脂肪及肉类： 来自全球的相关分析明显显示动物脂肪及肉类可以增加乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的患病机会。精制缺少纤维素的食物，使肠中菌群的代谢产物可直接作用于肠壁，增强了结肠癌的危险性。同时，有报道认为，动物脂肪可影响人体内激素水平，肉类中多量的铁元素， 经过量摄入后可增加氧化游离基的生成， 也可能与癌症的发生有关。（ 2）食物中缺乏微量元素和维生素C:食物中长期缺乏微量元素和维生素C,可造成食管癌和胃癌的危险性增加。胃癌、食管癌高发区

11、往往为饮食中缺乏新鲜蔬菜、水果、维生素C硒等微量元素的地区。蔬菜水果中含有抗氧化剂，维生素UE体内外都能抑制亚硝胺类化合物合成，而硒的平均摄入量、血硒水平、饮食中硒浓度均与恶性肿瘤的发生呈负相关。（ 3）黄曲霉毒素：黄曲霉菌可污染稻谷、玉米等各种粮食，黄曲霉毒素致癌作用极强，习惯于食用霉变粮食者发生肝癌、食管癌的危险性增加。黄曲霉毒素是由黄曲霉菌等产生的一系列毒素。黄曲霉毒素可诱发大鼠、小鼠、鸭、鳟鱼、雪貂、绵羊、豚鼠等动物肝癌，其致动物肝癌已经肯定。各类黄曲霉毒素中，以黄曲霉毒素 B1（AFB 1） 毒性较大，致癌性较强。 AFB 1可致急性毒性反应，造成肝细胞出血、坏死、致死性急性肝炎等，

12、并可抑制DNA和RNA合成。AFB可诱发多种动物肝肾肿瘤，其对人类的致癌性令人关注。流行病学研究发现，在非洲、东南亚和中国东南沿海的原发性肝癌高发区男性摄入黄曲霉毒素量大，则肝癌发病率亦高，黄曲霉毒素摄入量与肝癌发病率呈线性相关。在菲律宾进行的病例对照研究也提示：病例组每日黄曲霉毒素摄入量为对照组的 4.4 倍。我国从70年代开始注意到黄曲霉毒素与肝癌的关系，在广西不同地区研究发现AFB 1污染与肝癌死亡率相关。19871989年上海医科大学与广西扶绥肝癌研究所合作研究发现，经平方根转换的 AFB 1摄入量无论男女均与肝癌死亡率相关（r=0.56 ， P0.001）。 AFB 1主要来源是玉米

13、和花生油，发生黄曲霉菌霉变的玉米和花生中的黄曲霉毒素含量相当高。在进行黄曲霉毒素与肝癌的研究中，需同时考虑 HB谑染的影响，控制各种混杂因素，以期获得更明确的证据。国际癌症研究中心（IARC ， 1987） 已将黄曲霉毒素定为人类有足够证据的致癌剂。（ 4）亚硝胺类化合物：亚硝胺类化合物常见于烟熏和腌制食物中，一定条件下能在体内合成。其特点是致癌性强，对多种动物致癌。不同结构的亚硝胺有其特异的器官亲和性，许多亚硝胺既溶于水又溶于脂肪，在体内活动范围极广。亚硝胺可致多种肿瘤，如二乙基亚硝胺（DEN） 与肝癌、膀胱癌和食管癌，二甲基亚硝胺 （DMN） 与肝癌等。（ 5）食用色素：食用色素中具致癌性

14、的有二甲氨基偶氮苯（致肝、胆管、皮肤、膀胱癌）、邻氨基偶氯甲苯（致肝、肺、膀肤癌、肉瘤）、碱基菊橙（致肝癌、白血病、网状细胞肉瘤）等。（ 6）食物的烹调不当：食物的烹调不当，可产生亚硝胺、杂环胺类、多环碳氢化合物和糖醛呋喃类致癌物质。有研究显示，摄入某些烟熏、腌制食品，发生胃癌的危险性增加。在通风不良的室内燃煤或烹调食物，可产生以苯并（a） 芘为代表的多环芳烃化合物，从而导致肺癌的发生。菜油和豆油高温加热后的凝聚物均有致突变性，烹调时产生的食用油油烟，可能与我国女性的肺癌发生有关。上海市对女性肺癌的病例对照研究发现烹调时室内烟雾弥漫的女性肺癌危险度比室内无或少烟雾的女性高约60%。（ 7）饮水

15、：饮水可能同样与某些癌症的发生有关。江苏省启东南面40多个乡肝癌死亡率高达 80/10万， 而北面的3个乡肝癌死亡率约为20/10万， 同样南汇县沿海6个乡的肝癌死亡率远高于非沿海的其他乡镇，这种地理分布与医疗条件、经济水平、食物供应上并无明显联系，其主要区别在于饮水条件不同。肝癌高发区居民大多饮用沟塘水，而相对低发区居民饮用河水或深井水，饮沟塘水者肝癌的发病率是饮井、河水者的3倍以上。对我国肝癌高发区的研究发现，我国的沟塘水中有一种蓝绿藻产生藻类毒素，它能使肝细胞中毒、坏死，大鼠动物实验提示这是一种强的促癌剂，且肝癌高发区沟塘水中藻类毒素含量显著高于井水，该因素很可能与肝癌的发生有一定的联系。关于藻类毒素与肝癌的关系，目前正展开一系列研究。此外，水中天然存在的砷酸盐是已知的致癌物。4. 不良生活方式和习惯 吸烟、酗酒与恶性肿瘤的关系已述。同样，不良的生活方式、卫生习惯如性紊乱等可能都和现代恶性肿瘤的增加有关。（二）环境理化因素1. 环境化学物 世界卫生组织