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1、心脏保护药物右雷佐生|24584-09-6|的合成研究 摘要:本文重点介绍了心脏保护药物右雷佐生的4种合成工艺，即Creighton分别于1976年、 1981年申请的专利；Miller于1987年申请的专利，以及国内的改进工艺。为工业生产右雷 佐生作出了巨大贡献。关键词:右雷佐生， 24584-09-6，心脏保护药物，合成前言右雷佐生（Dexrazoxane, 1），化学名为（S） -4, 4- （ 1-甲基-1, 2-乙二基）双-2, 6- 哌嗪二酮， CAS 号: 24584-09-6。 1为心脏保护药物，临床用于预防蒽环类抗肿瘤药物造 成的心脏毒性及白血病患儿因接受化疗而引发的心脏损伤
2、,常作为癌症治疗中的辅助用药。 该药是由美国 Chiron 公司开发, 1992 年首先在意大利上市, 随后陆续在美国、 欧洲、 亚 洲、 非洲等多国上市。 最近的研究表明,该药有望成为蒽环类抗肿瘤药物的标准配伍用药, 且具有调节拓朴异构酶 II 的活性和细胞铁代谢等方面的潜力,在癌症治疗、 免疫学、感 染性疾病等方面的应用将可望成为重点药物。雷佐生（Razoxane）作为肿瘤治疗药物已在国内生产并使用，但其疗效并不明显，且副 作用较强。对于该药的合成，早已见文献报道。右雷佐生（Dexrazoxane,DEX,见图1-1）， 化学名为（S）-4,4-（1 -甲基-1, 2-乙二基）双-2, 6
3、-哌嗪二酮，是消旋雷佐生的d-异构体，也是 螯合剂乙二胺四乙酸（EDTA）的亲脂性环状衍生物，在临床上用做化学保护剂，主要用于 预防蒽环类药物诱发的心脏毒性。右雷佐生由美国 Chiron 公司开发， 1992 年首先在意大 利上市，1995年7月获FDA批准。后陆续在欧洲、亚洲、非洲等多国上市。右雷佐生临床 适用于预防蒽环类药物诱发的心脏毒性。右雷佐生的合成2方案一：1976年Creighton首次合成右雷佐生，并申请了专利，专利路线以S）-（ +）-1, 2-二氨基丙烷二盐酸盐为起始原料，经缩合、柱层析、环合等反应，制得右雷佐生，收率 15.8%（以（S） -（+）-N, N, N, N -
4、1, 2-丙二氨四乙酸计）。该反应路线关键中间体(S) -(+)-N, N, N，N -1, 2-丙二氨四乙酸的制备时间较长,分离需用离子交换树脂，导致产率较低，难以实现工业化生产。方案二：1981年Creighton的专利中，以(S) -(+)-1, 2-二氨基丙烷二盐酸盐为起始原料, 经缩合、柱层析的方法制得(S) -(+)-N, N, N，Nz -1, 2-丙二胺四乙酸，再通过酯化、 氨化得到(S) -(+)-N, N, N，Nz -1, 2-丙二胺四乙酰胺，然后在多聚磷酸条件下环合得 最终产物，收率18.5% (以(S) -(+)-N, N, N，N -1, 2-丙二氨四乙酰胺计)。该
5、路线中间体(S) -(+)-N , N , N，N -1 , 2-丙二氨四乙酸制备存在方案一的缺陷，虽然在最终环合过程中收率较之方案一有所提高 但反应路线较长 同样不利于扩大反应 方案三： 1987 年 Miller 专利制备右雷佐生路线中 也采用( S) -(+) -1 2-二氨基丙烷 二盐酸盐为起始原料,经过氰基化后直接水解生成(S) -(+)-N , N , N，N -1 , 2-丙二胺 四乙酰胺二盐酸盐，最后与胺基钠(NaNH2)在二甲基亚砜QMSO)条件下环合生成右雷佐生，收率20.7% (以(S) -(+)-N, N, N, N -1, 2-丙二氨四乙酰胺计)。该路线较以上两条路线
6、反应时间大为缩短，但最后成环反应收率较之路线提高不大。方案四：以DL-1,2-二氨基丙烷为原料与)D-(-)-酒石酸反应，生成S-(+)-l, 2-二氨基丙 烷酒石酸盐,再通过氯化氢气体生成 S-(+)-1, 2-二氨基丙烷二盐酸盐,再与甲醛/氰化钠缩 合生成S-(+)-1，2-丙二胺四乙腈，再通过盐酸水解生成S-(+)-N，N，N，N-1,2-丙二氨基四乙酰胺二盐酸盐,与苯酚环合生成右雷佐生,精制得到右雷佐生精制品。收率56.3%。该工艺综合前三种工艺，并进行改进，该合成路线相对于以往报道路线能显著提高反应效率，保证终产物质量。结束语这四种工艺都为右雷佐生的合成工艺，并且都可以应用于工业生产，这些工艺都是科研工作者辛勤的结果，为右雷佐生造福人类做出了巨大的贡献。参考文献1亚科化学产品详细信息2张秋，手性药物右雷佐生合成工艺的改进及质量控制D, 2008年5月相关文章：苏州亚科化学药物专题苏州亚科化学试剂技术部编辑整理
