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1、转录因子 FOXO1 对机体能量平衡的调节作用摘要：FoxOl是FoxO亚家族中发现最早的转录因 子。FoxOl通过中枢与外周对机体的能量平衡具有调节的作 用。本文对转录因子 FoxOl 在脂肪代谢疾病中的作用机制进 行综述。关键词：FoxOl ；糖尿病；肿瘤；糖脂类代谢FoxO 转录因子是 Forkhead 蛋白大家族的一个亚群，从 蠕虫到人均有表达。在人类的 4 个同源基因中包括 FoxOl、 FoxO2、FoxO3a 和 FoxO4l-2。 FoxO 家族的转录因子穿梭 于细胞核内外，在机体细胞的增殖、凋亡、分化和抵抗氧化 应激方面发挥重要作用3。其中 FoxOl 因其在与能量平衡直 接
2、相关的下丘脑、胰岛细胞、肝细胞、脂肪细胞、肌细胞 和成骨细胞中广泛表达，处于各种调控能量代谢的信号通路 的交汇处，近年来成为学界的研究热点。下面简要介绍一下 FoxOl 在能量平衡方面的研究进展。l FoxOl 调节能量稳态的中枢机制肥胖是能量摄入和消耗失衡的结果。能量摄入主要由食 物摄入获得。有研究表明，食物的摄入受下丘脑弓状核(arcuate nucleus, ARC)内的两个核团调节：包括刺鼠相关 蛋白(agouti-related protein，AgRP)/神申经肽 Y (neuropeptide Y, NPY)神经元和前阿黑皮素(proopiomelanocortin, POMC)
3、 神经元，这两个核团在能量稳态中发挥着非常重要的作用 4-5。胰岛素与其受体结合后，会激活一系列与信号转导相关 的细胞内物质，其中 IRS 蛋白被活化的胰岛素受体磷酸化， 进而激活INS/IRS/PI3K/Akt通路。另一方面瘦素与其受体 LeprB结合，通过JAK/STAT途径亦活化IRS/PI3K/Akt通路。 而FoxOl正是Akt下游的靶分子，可被Akt磷酸化而降低活 性。有研究观察到用腺病毒运载固有激活的 FoxO1 可使瘦素 失能，进而增加鼠的食物摄入，导致肥胖。2 FoxOl 调节能量稳态的外周机制2.1胰岛0细胞FoxO1对胰岛0细胞的调节表现为双向 模式：一方面，在高糖状态或
4、胰岛素抵抗时，其可通过抑制 0细胞的增殖来减少胰岛0细胞数目，另一方面FoxO1可保 护0 细胞免受糖或脂肪负荷诱导的氧化应激损伤。在调节0 细胞发育和数目的众多因子中，胰十二指肠同源盒因子-1( pancreatic and duodenal homeobox factor-1 ， Pdx1 )在胚胎 发育时表达于所有的胰腺细胞，并在成年后限制性的表达于 胰岛0 细胞，它可调节数个0 细胞相关基因的表达。 FoxO1 可通过与转录因子FoxA2竞争Pdx1的启动子，下调Pdx1 的表达。2.2脂肪细胞 脂肪细胞从3个方面调节能量稳态：产 生热量来维持体温；以甘油三酯形式储存过多的能量，在 能
5、量供给不足时动员脂类提供能量；作为内分泌器官分泌 脂肪因子和细胞因子作用于脂肪细胞及下丘脑调节能量稳 态。而脂肪组织发挥这些功能的先决条件是脂肪细胞的正常 分化和功能维持，而FoxOl通过与促进脂肪产生和储存的转 录因子-过氧化物酶体增生物激活受体Y (peroxisome proliferator-activated receptor Y ， PPARy )相互作用对此进 行调节。2.3肝细胞肝细胞是糖、脂代谢的主要部位。FoxO1通 过激活糖异生的两个关键的限速酶-磷酸烯醇式丙酮酸羧激 酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的转录促进肝糖 输出。PEPCK 和 G6Pase
6、的启动子上均含有胰岛素反应元件 (IRE)位点，FoxO1 与 IRE 结合，激活 PEPCK 和 G6Pase， 进而促进糖异生。而胰岛素可通过激活信号转导通路 (PI3K/Akt)，使FoxO1磷酸化，导致其从细胞核内转移到 细胞浆而失去转录活性，抑制了 G6Pase及PEPCK的基因表 达。空腹情况下胰岛素分泌减少， FoxO1 与胰岛素受体底物 -2结合，激活G6Pase及PEPCK，促进糖异生过程，维持血 糖的稳定。对 84 例脂肪肝患者的研究进一步证实，肝脏脂肪沉积 状态下 FoxO1 的表达明显增多，蛋白活性也明显增强，而且 不易被磷酸化失活。在这些患者中，FoxOl mRNA及
7、其蛋白 水平随肝脏病理改变加重而明显增高，脂肪性肝炎患者比单 纯性脂肪肝患者高3.7倍，比正常患者高 6.3倍。而且 FoxOlmRNA水平与肝脏脂肪沉积程度和炎性反应呈正相 关，与胰岛素增敏剂治疗呈负相关。3 小结综上所述，转录因子 FoxOl 对机体能量平衡具有调节作 用，其对机体的调节作用是通过中枢和外周来实现的。 FoxOl 通过PI3K/AKT信号通路能够聚集细胞内外的多重下游信号 分子，调节细胞内外应激信号之间的平衡。通过研究 FoxOl 及其下游分子之间的关系，有助于我们利用 FoxOl 作为靶基 因治疗与能量平衡相关的疾病。关于 FoxOl 的研究是近年来 研究的热点，但其具体
8、作用机制还有待进一步研究。因此， FoxOl 可能会成为治疗脂肪代谢性疾病的新靶点。参考文献：1 Brikenkamp KU， Coffer PJ.FoxO transcription factors as regulators of immune homeostasis：molecules to die forJ.J Immunol， 2003， l7l（4）：l623-l629.2 Junger MA， Rintelen F， Stocker H.The Drosophila forkhead transcription factor FoxO mediates the reduction
9、 in cell number associated with reduced insulin signalingJ.J Biol ， 2003， 2（3）：20.3 Greer EL，Brunet A.FoxO transcription factors at the interface between longevity and tumor suppressionJ.0ncogene，2005，24（50）：7410-7425.4 Barsh GS，Schwartz MW.Genetic approaches to studying energy balance：perception and integrationJ.Nat Rev Genet， 2002，3：589-600.5 Coll AP，Farooqi IS，ORahilly S.The hormonal control of food intakeJ.Cell，2007，129：251-262.编辑/王敏
