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1、2镉的毒性机理1. 2. 1镉与氧化应激镉可以通过增强膜脂质过氧化和改变细胞内的抗氧化系统而在不同组织诱导 氧化损伤。Cd”消耗谷胱甘肽(GSH)和蛋白结合巯基，增强了活性氧(ROS)如超氧 自由基、羟基自由基、过氧化氢等，这些ROS进一步促进脂质过氧化物生成(洪峰， 2002)。镉中毒会导致线粒体呼吸调节功能和氧化磷酸化偶联发生障碍。这种呼 吸功能的障碍，会消耗大量的氧，出现明显的氧渗漏现象，产生大量自由基，这 也可能是镉中毒时自由基产生的机制之一。牟素华等(2003)报道，过量镉可诱导大鼠血清、肝、肾组织中LPO含量显著增 加。Bagchi D(1997)等给大鼠经口慢性染镉，在60d和7
2、5d之间观察到肝、脑中最 大LPO，镉处理75d后，尿脂质过氧化代谢产物MDA排泄增加1. 8倍，表明低剂量 慢性染镉造成组织损伤与氧化应激有关。刘晓玲等(2003)将中华绒螯蟹浸泡在2. 0mg / LCdCl2溶液中，分别于第0、6、12、24、48，72、96h检查发现，河肝 胰腺的抗氧化酶活性随时间发生规律性变化，肝胰脏SOD活性降低，随时间的延 长，在暴露72h后，SOD活性恢复并超过未染毒时22. 3%，表明Cd”中毒导致细 胞内氧自由基大量积累从而诱导酶活性升高;CAT活性先下降后增高，随后减少， 最后以低于对照组的水平趋于平衡；肝胰腺中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性 的
3、变化规律与SOD相似，在解除氧自由基毒性方面有一定的协调性。杨淑华(2006) 研究表明，亚慢性镉染毒能使鸡卵巢SOD、GSH-Px活性下降，MDA含量增加，呈现明显的时间.剂量效应。凌艺辉等(2005)也报道镉接触工人体内 的脂质过氧化产物增多，抗氧化酶SOD、GSH. 1ax和谷胱甘肽硫转移酶(GsT)活性 降低，且接触时间长的人群比短的人群体内MDA的含量更高，而SOD、GSH. Px和 GST活性更低。镉可抑制人和动物体内抗氧化酶活性，导致脂质过氧化物堆积从 而引起组织损伤。抗氧化酶是体内主要清除自由基的酶，它的活性下降，组织清 除自由基能力降低，发生氧化损伤(梁弟等，2002)，如镉
4、与SOD、谷胱甘肽还原 酶(GSSG-R)的巯基结合，与GSH. Px中的硒(Se)形成Cd-Se复合物，或取代CuZa. SOD 中的Zn形成 CuCd-SOD，从而使这些酶的抗氧化活性降低或丧失。镉与抗氧化酶 (SOD、GSH. Px、CAT)中的金属发生竞争性替代作用。抑制了这些酶的活性。富 含巯基的金属硫蛋白(MT)、GSH以及微量元素Zn、sc能颉颃镉的生殖毒性现象也 证实了这一点。1. 2. 2镉与酶镉与含羟基(-OH)、氨基(.NH：)、巯基(一SH)的蛋白质分子结合，生成镉一蛋 白质，使许多酶系统受到抑制，甚至使酶失去生物活性，从而破坏组织器官中酶 系统正常的生理功能，影响机体
5、对蛋白质、脂肪和糖类等营养物质的消化吸收。 此外，镉与锌蛋白酶发生亲合反应，置换出锌，干扰、降低那些需要锌的酶的生 物活性和生理功能，这是镉毒性的重要机制之一。廖晓岗等(1999)用2mg / kg体 重CdCl2对大鼠腹腔注射，结果镉对睾丸间质细胞超微结构和葡萄糖-6一磷酸酶 (G-6-Pase)活性有早期直接损伤，且酶活性改变早于超微结构变化，说明镉可能 直接影响该酶活性。张凯(1991)研究表明镉可以降低氨基比林.N-脱甲基 酶、G一6-Pase的活力，同时可使肝微粒体脂质过氧化作用加强，表明镉降低微 粒体酶活性可能是通过激活膜的脂质过氧化所致。张峰等(2003)研究表明镉可以 降低睾丸
6、和附睾组织中的碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)、碳酸酐酶等的活 性。ALP是一锌的胞浆结合酶，镉与蛋白质巯基的结合比锌稳定，故镉能将含锌 酶ALP中的锌不可逆地置换出来，导致ALP性下降(朱善良等，2003)。膜结合酶的活性直接涉及膜的功能.线粒体膜表面Na+. K+. ATPase、Ca2+. ATPase 和M92+-ATPase与膜离子交换和运输密切相关。杨长华等(1996)用组织学及组织化 学方法观察大鼠长期饮用含镉300mg / L水对肾脏的毒性作用，结果与正常组大鼠比较， 饮含镉水组大鼠肾近曲小管的琥珀酸脱氢酶(SDH)、ATPase的活性及糖原明显降低，说明 镉己造成肾
7、小管细胞的实质性损伤。姜傥等(1997)研究发现，肾小管上皮细胞经体外染 镉30min后，细胞Nr-K+-ATPase活性明显受抑制，胞浆内游离ca2+浓度显著升高，胞浆内 ca2+浓度的升高与Na+-K+-ATPase活性下降之间存在着明显的相关性。肖银霞(2006)通 过体外试验发现，染镉组脾淋巴细胞膜Na+-K+ATPase、M92+. ATPase和Ca2+-ATPase的 活性降低，且具有时间效应。有人认为低浓度的镉可代替Ca2+激活钙调蛋白(CaM)，进而直接和Ca2+、M92+.ATPase的巯基(一SH)部分结合，产生抑制作用(陈永耀等，2001)。高浓度氧化荆直接损 害线粒体
8、中电子传递和产能，ATP合成水平大大下降，细胞由于匮乏能量而步入坏死， 因为ATP是凋亡复合体必不可少的组成部分，ATP的丧失会延长caspase的激活(Stait SE 等，1996)。1. 2. 3镉与细胞凋亡近几年细胞凋亡已成为各国学者对镉分子毒理学研究的一个热点。Habeebu SS 等(1998)研究发现，镉能诱导鼠肝细胞凋亡，并且凋亡发生在坏死之前。刘占旗等(2005)研究表明，氯化镉可以诱导大鼠肾细胞系(NRK)细胞凋亡，氯化镉处理一定时间 后，NRK细胞早期、中晚期凋亡率显著增加，并具有剂量.效应关系；在01unol/L氯化 镉染毒条件下，早期与中晚期细胞凋亡率随时间延长而增加
9、。朱伟等(2005a )研究表明，CdCI， 可引起腺垂体一肾上腺皮质系统出现明显的凋亡征象，电镜检查可见核固缩、核膜不 规则、染色体边聚等凋亡早期形态学变化，在此过程中半胱天冬酶家族成员caspase. 9及其 酶原mRNA表达呈现出与凋亡率较为一致的趋势。LiM等(2000)对U937细胞进行不同浓度的 镉处理，发现镉能引起细胞凋亡，在凋亡的过程中伴随有胞内钙离子浓度的升高和由此引起的钙依赖性蛋白酶Calpain的激活以及线粒体膜电位的卜.降、caspase蛋白酶的激 活。在由机体不同的诱导物引起凋亡相关基因表达进而激活细胞发生凋亡的过程中， 信号传递机制起十分关键作用，细胞凋亡过程中复杂
10、的信号传递途径可概括为三个环 节。即第一信号系统，包括各种生理调节下细胞凋亡的诱因如糖皮质激素、腺苷酸、细胞 受体的激活剂等刺激因素和非生理条件下的刺激因素如DNA修饰剂、毒素、化疗药物等刺 激因素等；当第一信号系统与细胞膜结合并作用以后。则可与细胞内的激素受体相作 用.或刺激第二信使系统，如Cas+ cAMP等；第三环节就是细胞凋亡信号传导系统的最后环 节，即6最后共同通道，改变某些基因的表达，诱导细胞调亡的发生（彭黎明等.2000）。 镉能通过钙通道进入细胞内，替代钙发出信号，发挥c+的作用，另一方面，镉 进入细胞后，可刺激细胞内钙的移动，从而诱导或激活胞液的核酸内切酶（吴训伟， 2000），还有观点认为镉金属硫蛋白（Cd. MT）也能激活核酸内切酶，从而导致DNA断裂，发 生凋亡（Hamada T等，1996： Mikhailova MV等，1997）。一些原癌基因和抑癌基因在 镉引起细胞凋亡中起着重要的作用。镉干扰线粒体功能，并引起脂质过氧化作用，最后 导致细胞凋亡。氧化应激可以导致细胞膜脂质过氧化，形成的ROS中间产物很容易与细胞 膜上不饱合脂肪酸及胆固醇反应，这种发生在细胞膜上的氧化损伤可能导致凋亡.1. 3试验的目的和意义镉是一种重要的环境污染物，从大气、土壤到生物链的传递不容_
