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1、中国7年耐药监测回顾张秀珍 胡云建1993年由葛兰素威康公司资助由协和医院陈民钧教授主持的耐药监测，开始了中国小规模的耐药监测。由1994年至2001年并还在继续的由美国默克资助的全国32家医院的耐药监测，对中国重症监护病房革兰阴性杆菌的耐药趋势获得了丰富而可靠的数据；其间1996年由中国政府（卫生部医政司）直接介入的由中国生物制品检定所金少鸿教授主持的全国61家（累计）医院的耐药监测是中国参加单位最多，覆盖面最广的监测；其他由李家泰教授主持的中国细菌耐药监测研究组对13家医院院内感染（HI）和社区感染（CAI）的致病菌做了监测；由汪复教授主持的上海细菌耐药监测协作总结上海地区11家医院的院内
2、感染致病菌的耐药性。虽然上述各方耐药监测采用的方法，监测的范围、目的和主持单位不尽相同，但均对中国感染性疾病常见致病菌的分布和耐药趋势勾画出一幅具中国特色的耐药图。本文对我国7年耐药监测中主要的致病菌包括葡萄球菌、肠球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、绿脓假单胞菌、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌的耐药现状、耐药机制及体外试验支持的用药方案做一回顾。一.葡萄球菌：葡萄球菌的主要耐药问题是耐苯唑西林(MRS)，包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌(MRSA、MRScoN)。MRS在住院病人中分离率可达8092%1。MRS对临床常用的喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内脂类常常不敏感，对全部-内酰胺
3、类药物治疗不佳，可选择治疗的药物甚少，FDA只批准万古霉素（稳可信）可作为MRS的经验用药。金黄色葡萄球菌对常用抗生素的耐药性见表1。MRS的耐药机制是由于MecA基因编码低亲和力功能的蛋白PBP2a取代了固有的青霉素结合蛋白PBPs，或者是PBPs被修饰而使细菌逃避-内酰胺类药物对细菌细胞壁的攻击。有少部分的耐药株可因为产生高水平的-内酰胺酶而导致耐药。MRS常显示异质耐药的特征，这种耐药性需在含4%Nacl的M-H琼脂中显示。用PCR扩增MRSA mecA基因高变区（HVR）方法研究MRSA的基因型与耐药关系，发现MRS有4种基因型：A、B、C和D，耐药率顺序是BCAD2;，在中国流行的主
4、要是A型（52.3%）和D型（39.5%），B型C型少见。成都报道：研究86株MRSA的4种基因的耐药性以及结果表明，4种基因型对万古霉素均是敏感的1。表1 常用于MRS抗生素的敏感性S%抗生素MRSAMSSAS%MIC90S%MIC90链阳霉素11万古霉素10021002替考拉宁948982氨苄西林0494头孢呋肟2025686256红霉素5643464克拉霉素8643964环丙沙星1132703四环素2012843128在中国用于MRS治疗的药物除利福平、复方新诺明外主要用糖肽类药，万古霉素（稳可信）和替考拉宁（壁霉素）。经全国53家医院19992001年耐药监测结果提示在6319株葡萄球
5、菌中未发现耐万古霉素的菌株。在396株可获得药敏结果的MRScoN中替考拉宁有6.6%的中介度和4.5%的耐药性。在3732株MRScoN中未发现耐万古霉素的菌株。在2524株MRSA的监测中有2%菌株耐替考拉宁，未发现耐万古霉素的菌株。上述结果提示万古霉素可作为对未得到细菌学报告前革兰阳性菌感染的首选药物。虽然替考拉宁对耐万古霉素肠球菌中的VanB有优势，但VanB在感染中所占比例较低并应作为目标用药的选择。美国疾病控制中心（CDC）在2002年7月正式公布第一株真正耐万古霉素（MIC128mg/L）的葡萄球菌，并提示耐药质粒是由VRE的VanA基因型转移获得，这是必须引起重视的新问题。40
6、年的临床应用经验证明万古霉素的抗菌活性是非常稳定的，现在出现了一例耐药株并不提示不可再用万古霉素，而是提倡合理应用。大力开展感染控制工作，特别是对有传播性的VanA、VanB的控制，控制对糖肽类有诱导性的抗生素的应用，延长优秀抗生素的使用寿命，为人类造福。二.肠球菌自1984年自成肠球菌属，有18个种，与人类疾病有关的是粪肠球菌和屎肠球菌，粪肠球菌约占80%，屎肠球菌占20%。主要可引起人类泌尿系感染、败血症、心内膜炎、化脓性腹膜炎和外伤感染。肠球菌的主要耐药问题是耐万古霉素的肠球菌（VRE）和高耐氨基糖苷类的高耐株（HLAR）。收集全国26家医院耐药监测结果表明VRE约占全部肠球菌的08%，
7、HLAR占耐庆大霉素菌株的6080%，肠球菌对糖肽类及氨基糖苷类耐药率及粪肠球菌与屎肠球菌耐药性比较见表2、表3。表2 568株粪肠球菌耐糖肽类和高耐菌株3抗生素 R % I % S %万古霉素 2.95 0.59 96.55替考拉宁 0.83 0 99.17庆大霉素(120ug/#) 2.0 0 80链霉素(300ug/#) 61.2 57.5 31.25表3 粪肠球菌与屎肠球菌耐药性比较 R% 3抗生素 粪肠球菌 屎肠球菌万古霉素 2.95 0-5替考拉宁 0.83 1-3青霉素 48.85 100氨苄西林 29.7387.5红霉素 80.42 93.75左氧氟沙星 51.67 75庆大霉
8、素(120ug/#) 20 80链霉素(300ug/#) 61.25 20NCCLS推荐意见：对HLAR菌株，青霉素或氨苄青霉素与氨基糖苷类联合用药无协同作用。自1986年伦敦Dulwich医院首次分离出VRE菌株，1987年在美国、1990年在法国、西班牙、德国和南斯拉夫都有报道。美国VRE的感染是急剧增加。VRE分为VanA、VanB、VanC1、VanC2、VanD基因型，VanA耐药机制研究较为深入。Van与细菌的连接酶具相似功能，而且底物更广泛。VanA可快速催化形成D-丙氨酸-D-乳酸，替代D-丙氨酸-D-丙氨酸，使细菌与万古霉素作用的目标之间结合氢键丢失。VanA质粒在转座子或质
9、粒上可传递给其他肠球菌、金黄色葡萄球菌和链球菌。肠球菌可产生低亲和力的PBP，使对青霉素类低水平耐药，对头孢菌素天然耐药，所以在临床细菌室不必做头孢菌素药敏药敏，氨基糖苷类只做用于筛选HLAR菌的庆大霉素120ug/片和链霉素300ug/片即可。对HLAR菌株感染时如糖肽类抗菌药敏感可用糖肽类药物，如VRE菌株，但并非HLAR株可采用-内酰胺类与氨基糖苷类联合的方法治疗。如既是HLAR又为VRE菌株，应目标用药，根据药敏试验结果选择用药。现已开发出新的用于革兰阳性耐药株的药物，如力奈唑烷Linezolid）、链阳霉素（Streptogramins）、达托霉素等Deptomycin），但应目标用
10、药。三.大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是易产ESBLs（超广谱-内酰胺酶）的主要菌株，在我国各地区和单位由于环境及压力不同，所以产酶率有差异。由美国默克公司（Merck Co.INC.）建立的NPRS监测工程（Nosocomial. Pathogen Resistance Surveillance）。1994年ESBLs分别为10%和12%，2000年分别为25%和30%。2001年分别为35.3%和32.7%。由于产ESBLs菌常对青霉素类、头孢菌素类和单酰胺类药物治疗不佳，使病死率升高。在7年1861株大肠埃希菌中亚胺培南敏感性始终在96%99.2%之间居首位。头孢他啶的
11、敏感性居第二，为88%82.4%、哌拉西林/他唑巴坦的敏感性比单哌拉西林明显增效，敏感性由30%升至83%。大肠埃希菌对环丙沙星及其他喹诺酮敏感率从54%降至25%。喹诺酮药物不能作为院内大肠埃希菌感染的经验用药。在1448株肺炎克雷伯菌对除环丙沙星以外的抗生素敏感性基本与大肠埃希菌一致 5 。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对11种抗生素的敏感性见表4。中国学者俞云松等报道CTX-MESBLs是中国最主要的基因型。在杭州地区以CTX-M-9为主，占ESBLs菌的60.78%在北京地区以CTX-M-3基因型为主6。这与头孢噻肟在中国不加控制应用有关。三代头孢菌素的广泛应用，产ESBLs菌株检出率逐年增
12、高，由于ESBL是质粒介导的，可通过转化、转导、接合转移等方式传递而造成耐药菌流行7，因此控制三代头孢菌素的使用可有效抑制ESBLs产生。四.阴沟肠杆菌高产头孢菌素酶是其产生多重耐药的主要原因，但在90年代已报道，阴沟肠杆菌也可产生质粒介导ESBLs酶，因此使阴沟肠杆菌的耐药性更高了。7年耐药监测结果表明对阴沟肠杆菌敏感性最高的是亚胺培南，敏感率分别波动在98%96%之间。敏感性占第二位的是头孢吡肟，为76%。其他抗生素头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松的耐药率已高达40%60%。头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦的敏感性分别为62%和51% 5 。五.非发酵革兰阴性杆菌在中国的耐药现状：近年来非发
13、酵革兰阴性杆菌在医院感染中呈上升趋势，由41.2%升至47.9%，绿脓假单胞菌医院感染致病菌的第一位，也是非发酵革兰阴性杆菌感染的第一位，分别占全部革兰阴性菌25.1%和非发酵革兰阴性杆菌的46.9%；不动杆菌占31.0%；嗜麦芽窄食单胞菌占9.2%8。表4-1 19942001年大肠和肺克对11种抗生素的敏感性S% 5抗生素199419951996EKEKEK亚胺培南969198.797.698.794.7头孢他啶88978472.688.378.7头孢噻肟7376.182.769.978.375.2头孢曲松7076.181.967.776.371.3哌拉西林/三唑巴坦859171.363.
14、475.774.7头孢哌酮-65.672.5头孢哌酮/舒巴坦-89.690.6替卡西林/克拉维酸 55.674.642.259.137.162.4庆大霉素3676.547.76441.776.7阿米卡星-8884环丙沙星4686.953.883.542.581.3表4-2 19942001年大肠和肺克对11种抗生素的敏感性 S% 5抗生素1998199920002001EKEKEKEK亚胺培南99.498.998.898.798.998.899.2100头孢他啶82.485.986.573.885.577.585.885.5头孢噻肟70.169.269.16164.96557.566.4头孢曲松67.668.467.760.564.961.256.967.
