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1、文档供参考，可复制、编制，期待您的好评与关注！ 肿瘤标志物类定量检测试剂注册申报指导原则（征求意见稿）起草说明一、前言肿瘤标志物是指在恶性肿瘤发生和增殖过程中,由肿瘤细胞产生或机体反应而异常产生和/或升高的，反映肿瘤细胞特性的一类物质。肿瘤标志物存在于病人的血液、体液、细胞或组织中,对恶性肿瘤的辅助诊断、疗效观察及预后评价具有一定的价值。肿瘤标志物类检测试剂原来属于按药品管理的体外诊断试剂，2007年6月体外诊断试剂注册管理办法（试行）（以下简称办法）颁布实施以后，该类产品作为医疗器械进行管理。体外诊断试剂说明书编写指导原则、体外诊断试剂临床研究指导原则等有关体外诊断试剂的法规文件已经对一些具
2、体问题进行了原则性指导，但在审评过程中仍然遇到许多细节性问题各方意见不一。随着对该类产品认识的不断加深，对注册申报资料中存在的主要问题也逐渐明了，有必要对这些共性问题进行总结规范。本指南文件旨在让申请人明确在注册申报过程中SFDA对本类试剂重点关注的内容、规范注册申请人对注册申报资料的准备及撰写、解释企业在注册申报过程中对一些常见问题的疑惑、最大限度减少技术审评过程的发补率。但是，本文内容并非最佳标准也不要求强制执行，企业在实际操作过程中可以采用其它合理方式，但应有充分的证据支持其所用方法可以有力保证试剂的安全有效性。二、本指导原则拟重点解决的问题1.明确TM试剂的临床预期用途TM主要用于对经
3、过组织学确诊的恶性肿瘤患者进行动态监测，协助判断疾病的进展、对治疗的反应。TM浓度逐渐升高常意味着疾病处于不断进展期或疗效不佳，浓度降低则意味着对治疗有反应或疗效较好，而稳定的抗原水平则常常暗示疾病处于稳定期。在许多良性疾病却可见这些标记物水平的升高，故在对恶性病患者的临床管理中，应结合患者的症状/体征、其它检测指标以及治疗情况等综合考虑。由于其临床灵敏度和特异性较低，TM不宜作为肿瘤早期诊断的指标，亦不适于普通人群的肿瘤筛查。2.产品说明书编制主要针对【临床预期用途】、【样本要求】、【实验方法及质控】、【检验结果的解释】、【注意事项】等具体内容进行合理规范。3.分析性能评估资料TM产品多为定
4、量检测试剂，其分析性能一般包括分析灵敏度、线性范围、测量准确性、精密度及分析特异性等指标。但是，在实际审评工作中我们发现，企业对这部分资料的认识仍存在较大差异，尤其是在各个性能指标的具体评价方法上认识不易，本文内容将对这部分资料进行规范。4.临床研究资料体外诊断试剂临床研究指导原则对体外诊断试剂的临床研究提出了较多要求，但企业在一些细节问题上仍有较多困惑，如：病例病种的选择、干扰样本的选择、各病例组的例数、统计学方法以及临床报告的撰写等。本文对肿瘤标志物类检测试剂的临床试验研究也提出了较为具体的要求。三、专家研讨会讨论情况介绍2009年7月24日，肿瘤标志物类检测试剂注册申报指导原则（讨论稿）
5、（以下简称为讨论稿）专家研讨会在我中心召开。参会人员有：审评三处全体人员、医疗器械监管司注册二处相关人员、各相关医院临检专家（详见附件1）。会议主要针对讨论稿中问题较集中的内容进行了深入讨论，现汇报如下：1.肿瘤标志物的定义讨论稿中引用了大学教科书中常用的关于“肿瘤标志物”的定义，但专家普遍认为该定义内容明显落后于现在临检学对肿瘤标志物的认识，经讨论，确定了新的定义：肿瘤标志物是指在恶性肿瘤发生和增殖过程中,由肿瘤细胞产生或机体反应而异常产生和/或升高的，反映恶性肿瘤细胞特性的一类物质。2.本指导原则的适用范围临床上，肿瘤标志物主要用于对经过组织病理学确诊的恶性肿瘤患者进行动态监测、判断病情进
6、展及疗效，因此，专家建议指导原则中应明确是对肿瘤标志物进行“定量检测”的要求，将指导原则名称修订为“肿瘤标志物类定量检测试剂注册申报指南”。另外，会议还对本指导原则适用产品的方法学进行了明确：适用于利用酶免疫法、化学发光法、电化学发光法、时间分辨荧光法或微粒子酶免法等基于抗原抗体反应原理的免疫学方法，不包括组织受体检测、生物化学方法、免疫组化染色法、分子生物学等方法讨论稿中还提到本指导原则不适用于前列腺特异抗原（PSA）检测试剂，有关PSA类检测试剂将在其它指南文件中另作要求，但专家认为，从临床用途上而言，PSA与其它肿瘤标志物相比并无明显差异，亦是主要用于恶性肿瘤的动态监测，没有必要再另行要
7、求，如果在此对PSA类试剂作出特别要求，则容易给临床研究人员或企业申报方造成误解，从侧面承认了PSA对于前列腺癌的诊治具有明显重要（不同于其它肿瘤标志物）的临床意义，而不限于病情监测，可能会导致PSA在临床上不切实际的应用。3.产品说明书会议着重对产品说明书中的几部分重点内容进行了深入讨论，包括【预期用途】、【样本要求】、【适用机型】、【操作方法】、【性能指标】以及【注意事项】等内容。专家对这部分内容没有太大意见，仅对一些文字性表述不合理提出了修改建议。如建议在【预期用途】中注明TM的生物学特征，如分子结构、分子量、主要产生和代谢途径、半衰期等；将“分析灵敏度”改为“最低检测限”以与ISO18
8、113国际标准中的描述一致。4分析性能评估资料对本部分内容的意见主要集中在“准确度”验证的方法学之一：质控品（校准品）测量值。有专家认为，质控品（校准品）测量值主要是对试剂性能、仪器性能及试验操作过程准确无误的一种验证，而不具有试剂测量准确度验证的功能，建议将之改为“国家（国际）标准品比对研究”，对相应的国家（国际）标准品（如有）进行检测结果的比对，计算结果偏差，应符合相应标准品定值的要求。另外，专家普遍较关注产品的“分析特异性”研究，认为临床样本千差万别，潜在的干扰因素多种多样且无法预期。因此，分析特异性是一个体外诊断产品最重要的指标之一。由于抗干扰能力差及易发生交叉反应等原因造成的假高值或
9、假低值都可能对临床医生造成错误的医学解释从而干扰治疗。企业应着重对常见的干扰物或交叉反应因子进行特异性研究并尽可能扩大特异性研究谱。5.临床研究临床研究资料讨论的重点集中在“对无参比试剂可选择的新肿瘤标志物的的临床研究”。专家建议对于新肿瘤标志物的临床试验应从严要求。病例选择应突破1000例的限制，除健康人群和新标志物用于监测的特定恶性肿瘤病例外，还应选择多种相关的恶性肿瘤及相关器官的良性疾患病例，且各病种组的病例数应至少满足大样本统计学的要求，从而使经临床试验研究得出的临床灵敏度和特异性具有代表性。除此之外，对新肿瘤标志物的临床研究应选择至少100例特定的恶性肿瘤病例进行治疗前后的动态监测研
10、究，这里的“治疗”是指采用目前公认有效的治疗措施，且样本采集时间应结合患者治疗后的病情进展情况、该肿瘤标志物的半衰期等综合考虑。最好将治疗后病情分为：无疾病存在证据、存在稳定疾病、疾病进展期（恶化）、对治疗有反应等多个观察组，分别对各组病例的检测情况进行统计分析。另外，会议还对临床试验方案设计、病例分组选择、统计方法选择、不符样本第三方确认等内容分别进行了讨论，专家基本同意本讨论稿中要求，仅对部分细节问题或文字性错误提出了修改意见。会后，我们对专家意见进行了认真总结，并结合专家意见对原讨论稿相应内容做出修订，形成了肿瘤标志物类定量检测试剂注册申报指南（征求意见稿）。参考文献：1.体外诊断试剂注
11、册管理办法（试行），2007年4月19日2.体外诊断试剂临床研究技术指导原则，2007年4月28日3.体外诊断试剂说明书编写指导原则，2007年4月28日4.Guidance Document for the Submission of Tumor Associated Antigen Premarket Notifications, 510(k), to FDA，FDA, USA Setember 19, 1996.5.Practice Guidelines and Recommendations for Use of Tumor Markers in the Clinic，the National Academy of Clinical Biochemistry, European Group on Tumor Marker, Volume 15/2002.6.体外诊断试剂分析性能评估系列指导原则（征求意见稿），2007年6月1日。7.临床检验质量管理技术基础（第二版），上海科学技术文献出版社，2007年4月，冯仁丰。8.中国生物制品规程（2000年版），化学工业出版社 /
