热休克蛋白70与慢性糜烂性胃炎胃黏膜损伤的相关性分析及其临床意义

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1、热休克蛋白70与慢性糜烂性胃炎胃黏膜损伤的相关性分析及其临床意义张绍敏;邹湉;付小义;陈出新【摘要】目的探讨热休克蛋白70(HSP70)与慢性糜烂性胃炎胃黏膜损伤的相关性 并分析其临床意义.方法纳入慢性糜烂性胃炎患者140例为观察组,按疾病分级分 为工级、口级、皿级组,纳入同期健康体检者40例为对照组，对比4组血清HSP70 蛋白及mRNA水平;检测观察组胃黏膜损伤指数、胃黏膜血流量、HSP70蛋白及 mRNA表达水平、血清苯二醛(MDA)水平及超氧化物歧化酶(SOD)活性，分析上述 指标相关性;患者予常规治疗，对比治疗前后血清HSP70蛋白及mRNA水平结果 观察组血清HSP70蛋白及mRN

2、A水平均明显高于对照组(Pv0.05),观察组各亚组 间HSP70蛋白及mRNA水平差异无统计学意义(P0.05)；观察组胃黏膜HSP70 蛋白及mRNA表达水平与胃黏膜损伤指数呈正相关、与胃黏膜血流量呈负相关、 与血清SOD活性呈负相关、与血清MDA水平呈正相关(P均0.05)；观察组治疗 期间血清HSP70蛋白及mRNA表达水平均明显上升(P0.05).结论HSP70蛋白 及mRNA表达水平与慢性糜烂性胃炎胃黏膜损伤程度有关，但与疾病分级无明显相 关性;其可能参与慢性糜烂性胃炎胃黏膜损伤的修复,在治疗结束后水平迅速下降.期刊名称】 国际消化病杂志年(卷),期】 2016(036)005【总

3、页数】4页(P291-294)关键词】 慢性糜烂性胃炎;胃黏膜损伤;热休克蛋白70作 者】 张绍敏;邹湉;付小义;陈出新【作者单位】518081 深圳市盐田区人民医院消化内科;518081 深圳市盐田区人民 医院消化内科;518081 深圳市盐田区人民医院消化内科;518081 深圳市盐田区人 民医院消化内科【正文语种】中文热休克蛋白(HSP)普遍存在于生物体内，在正常细胞中低表达，当生物体受到创伤、 高温、感染等刺激导致应激反应时，其水平迅速升高1。以往研究显示HSP70与 胃部疾病关系密切，在消化性溃疡、胃癌等多种疾病中， HSP70 蛋白呈高表达2。 有研究指出HSP70蛋白有一定的胃黏

4、膜保护作用3。但关于HSP70蛋白在慢性 糜烂性胃炎患者体内的表达情况却鲜有报道。本研究旨在探讨HSP70与慢性糜烂 性胃炎胃黏膜损伤的相关性，分析其在疾病病程及治疗过程中的作用。1.1 一般资料 本研究的诊断及疾病分级标准参考慢性胃炎的内镜诊断标准及评价4：内镜 下可见平坦或隆起糜烂为主，黏膜破损浅，周围黏膜平坦或隆起；仅见单发为I级， 多发、局部5个为口级，多发、广泛6个为皿级。纳入标准：符合上述诊断标 准，经内镜和病理学检查确诊为慢性糜烂性胃炎。排除标准：胃部手术史，恶性肿 瘤及重要脏器功能不全，妊娠及哺乳期女性，其他类型消化道炎性反应及溃疡。本 研究最终纳入自2014年2月至2016

5、年2月由深圳市盐田区人民医院收治的慢性 糜烂性胃炎患者140例作为观察组，其中男81例，女59例；年龄22-71岁， 平均年龄(43.85.5)岁；病程5个月 12年，平均(3.71.4)年；糜烂直径3 10 mm。根据疾病分级标准将观察组分为3个亚组：1级组31例(22.14%)，口级组 89例(63.57%)，皿级组20例(14.29%)。另纳入同期健康体检者40名作为对照 组，其中男 24 名，女16 名；年龄24-70 岁，平均年龄(44.16.3)岁。观察组 与对照组的性别和年龄差异无统计学意义(P0.05)。入组者均签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会审批通过。1.2 试剂及仪器

6、酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒由美国Uscnlife公司生产；Olympus-GIF260电 子胃镜由日本Olympus公司生产；血清苯二醛（MDA）及超氧化物歧化酶（SOD）试 剂盒由南京建成生物工程有限公司提供；Trizol试剂由美国Gibco BRL公司生产; 逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）试剂盒由日本Takara公司生产；HSP70单克隆抗 体由晶美生物工程有限公司生产。1.3 方法1.3.1研究方法开展3项对比：观察组与对照组及观察组各亚组血清HSP70蛋 白和mRNA水平的对比，以此明确HSP70与慢性糜烂性胃炎形成及疾病分级的 关系，血清HSP70 mRNA应用实时荧

7、光定量PCR检测，血清HSP70蛋白应用 双抗体夹心ELISA法检测；（2）以观察组为对象，应用内镜检查患者胃黏膜损伤指 数，应用激光多普勒血流仪测定患者胃黏膜血流，取胃黏膜标本后应用双抗体夹心 ELISA法检测胃黏膜HSP70蛋白的表达，应用实时荧光定量PCR检测胃黏膜 HSP70 mRNA水平，应用硫代巴比妥酸法测定血清MDA水平，应用邻苯三酚自 氧化法测定血清SOD活性，明确HSP70蛋白及mRNA与其他指标间相关性； 以观察组为对象，采用常规治疗方案，分别于治疗前、治疗7 d、治疗结束、治疗 结束7 d时检测血清HSP70蛋白及mRNA水平，明确HSP70变化趋势。其中胃 黏膜损伤指数

8、的评估参考GUTH法，全胃各病灶长度之和为损伤指数，单个病灶 损伤S1 mm（包括糜烂点）为1分，1（不含1 mm） 2 mm为2分，2（不含2 mm）3 mm为3分，3（不含3 mm）4 mm为4分，4 mm为5分，损伤宽 度2 mm时评分加倍。1.3.2 治疗方法 观察组接受常规治疗方案：开展严格的心理、饮食及生活指导，对 症处理上消化道出血、休克等情况，口服质子泵抑制剂奥美拉唑（常州四药制药有 限公司，国药准字号H10950086 , 20 mg/粒)1粒/次，每日1次，联合应用中药 康复新口服液(湖南科伦制药有限公司，国药准字号Z43020995，100 mL/瓶)10 mL/次，每日

9、3次。上述治疗持续4周。1.4 统计学分析应用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料以表示，对比行t检验、F检验及SNK-q 检验，相关性分析采用 Spearman 分析，以 P0.05), 见表2。2.3观察组胃黏膜HSP70表达与其他胃黏膜损伤指标关系分析观察组胃黏膜HSP70 mRNA相对表达水平(0.9180.113), HSP70蛋白表达水 平(1.3980.271) ng/mg,胃黏膜损伤指数(18.3176.515)分，胃黏膜血流均值 (2.1170.268)V,血清 MDA(12.3175.058)nmol/L,血清 SOD 活性 (5.8172.517)U/mL。相关

10、性分析显示，胃黏膜HSP70蛋白及mRNA表达水平均与胃黏膜损伤指数呈 正相关(r=0.418 , P=0.004 ; r=0.554 , P=0.018)；胃黏膜 HSP70 蛋白及 mRNA 表达水平均与胃黏膜血流呈负相关(r=-0.537 , PV0.001 ; r=-0.611 , Pv0.001); 胃黏膜HSP70蛋白及mRNA表达水平均与血清MDA呈正相关(r=0.458 , P=0.015 ; r=0.517 , Pv0.001)；胃黏膜HSP70蛋白及mRNA表达水平均与血 清 SOD活性呈负相关(r=-0.551, Pv0.001 ; r=-0.487 , Pv0.001)

11、。2.4观察组治疗前后血清HSP70表达情况观察组开始治疗3 d后，血清HSP70蛋白及mRNA表达上升，与治疗前相比， 差异有统计学意义(PvO.O5)；治疗结束时，上述指标明显低于治疗7 d时，但仍 明显高于治疗前，差异均有统计学意义(PvO.05)；治疗结束7d后，上述指标进一 步下降，明显低于治疗前，差异有统计学意义(PvO.05)。见表3。慢性糜烂性胃炎是胃黏膜处形成的脐样凹陷病变，多见于胃窦部，病因复杂，可能 与细菌感染、饮食习惯、精神因素等有关，临床可表现为反酸、腹胀、上腹不适等， 胃镜下可见胃黏膜出血、糜烂等表现5。慢性糜烂性胃炎所致胃黏膜损伤与炎性 反应及氧化应激有关，在多种

12、理化刺激下，胃黏膜天然免疫应答被激活，导致细胞 大量释放炎性细胞因子，如白细胞介素-1(IL-1)、IL-2、肿瘤坏死因子(TNF)等，此 类促炎因子的转录依赖于核因子-kB(NF-kB)的激活，该因子激活后会放大炎性反 应，导致靶细胞损伤6。HSP70蛋白能抑制NF-kB的激活，能阻断炎性瀑布反 应7。在正常生理条件下，HSP70蛋白的表达较低，一旦刺激出现，其表达量显 著升高，这有助于提高细胞的应激能力，保护并修复细胞损伤8。可见，HSP70 蛋白及mRNA的表达可能与慢性糜烂性胃炎患者的胃黏膜损伤有一定的相关性。 本研究显示，慢性糜烂性胃炎患者血清HSP70蛋白及mRNA表达水平明显高于

13、 健康人群，提示在出现胃黏膜损伤后 HSP70 蛋白及 mRNA 的表达确有明显上升， 但不同疾病分级患者的HSP70蛋白及mRNA的表达水平则无明显差异，提示 HSP70蛋白及mRNA的表达与损伤病灶的数量及大小可能并无相关性。推测可能 因为HSP70蛋白敏感度高，在出现损伤后即达到较高程度，同时本研究分级方案 较粗，部分低分级患者的胃黏膜损伤可能也较严重，因此HSP70蛋白及mRNA 的表达与疾病分级并无明显的一致性。这还表明仅通过病灶数量及大小对患者进行 分级，可能难以全面反映疾病的危重程度，联合评价胃黏膜损伤指数及胃黏膜血流 量可能更具指导性。本研究还观察到，患者胃黏膜HSP70蛋白及

14、mRNA的表达与多种胃黏膜损伤相 关指标存在明显相关性。胃黏膜损伤指数直接反映胃黏膜损伤大小及范围9；胃 黏膜血流反映局部血供，血供减少时胃黏膜修复及愈合均受到影响10；外周血SOD活性及MDA水平能够在一定程度上反映患者胃内血管中的氧化应激状态及 胃黏膜损伤水平，SOD活性下降、MDA含量升高，表明外周血液中氧自由基的 代谢紊乱，可能导致胃内氧化应激失衡，进而加重胃黏膜炎性反应11-12。本研 究显示胃黏膜HSP70蛋白及mRNA的表达水平与胃黏膜损伤指数呈正相关、与 胃黏膜血流量呈负相关、与血清 SOD 活性呈负相关、与血清 MDA 水平呈正相关， 这说明对于慢性糜烂性胃炎患者，胃黏膜HS

15、P70蛋白表达越高，胃黏膜损伤越严 重，这可能与HSP70蛋白对损伤的促修复作用有关，损伤越严重，机体的修复需 求越高，对HSP70蛋白的合成及释放越积极。观察组治疗期间HSP70蛋白及mRNA的表达变化也表明，HSP70蛋白可能直接 参与了胃黏膜损伤的修复。在治疗7 d后，外周血HSP70蛋白及mRNA的表达 明显上升，表明治疗方案能诱导HSP70蛋白的表达，促进损伤修复，其诱导 HSP70蛋白表达的机制可能涉及到胃黏膜血流量的上升、幽门螺杆菌的清除等。 治疗后HSP70蛋白仍略高于治疗前，说明除药物作用外，HSP70蛋白的水平直 接与损伤的修复有一定的相关性，而在损伤修复基本完成后，HSP70蛋白的表达 迅速下降，在治疗结束7d后，其水平明显低于治疗前，提示胃黏膜的损伤已完 成修复。综上所述，本研究显示HSP70蛋白及mRNA与慢性糜烂性胃炎患者的胃黏膜损 伤存在相关性，该指标越高则损伤越严重，但其与疾病分级无关。有效治疗可诱导 HSP70蛋白及mRNA大量表达，促进损伤修复，在治疗结束后，HSP70蛋白及 mRNA的表达明显下降。相关文献】 1 Mahalka AK, Kirkegaard T, Jukola LT, et al. Hum