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1、脱水穿心莲内酯抗流感病毒感染的机制研究流行性感冒 ( 简称流感 ,Influenza) 是一种由流感病毒(Influenza virus,IV)引起的具有高度传染性的人畜共患急性呼吸道疾病。 流感对全球公共卫生安全造成了极大危害 , 流感的预防和治疗是迫在眉睫需要解决的问题。目前使用的流感疫苗存在保护率不高, 对因抗原漂移或抗原漂变产生的新型流感病毒无效等问题。与此同时，临床所用的抗流感药物主要有两类，M2离子通道抑制剂金刚烷胺类药物和神经氨酸酶抑制剂 , 如奥司他韦等。这些药物也存在着毒、副作用大, 易产生病毒耐药株、作用不彻底等缺点。因此 , 开发新型抗流感药物一直是药物研究的热点问题。从
2、植物中发现天然抗病毒药物 , 是开发抗病毒药物的重要途径。我国的传统中医药和民族民间药物 , 蕴藏着丰富的宝藏 , 在发掘新型抗流感病毒有效成分和天然药物方面有着十分广阔的前景。穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees 的干燥地上部分, 是传统中药材之一。 其主要药效成分是二萜内酯类化合物 , 如穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯。现代药理学研究表明 , 穿心莲内酯及其衍生物具有消炎解热、 镇痛、 抗肿瘤、抗病毒、抗菌等功效。迄今为止, 仅有极少的报道指出穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯具有一定抗流感病毒的作用。对其抗流感病毒的机制、 抗流感病毒的多靶
3、向作用环节、 对机体免疫功能的影响、对病毒诱导的细胞凋亡的影响及相关信号转导通路调控机制还不够明确。本论文以脱水穿心莲内酯为对象, 研究了其抗流感感染的效果及机制。A/chicken/Hubei/327/2004(H5N1),A/duck/Hubei/XN/2007(H5N1),A/PR/8/34(H 1N1),A/NanChang/08/2010(H1N1)和 A/HuNan/01/2014(H3N2)等 A 型流感病毒 病毒(Influenza A virus,IAV)在A549和MDCKS胞上的增殖。体内实验发现脱 水穿心莲内酯能抑制 A/chicken/Hubei/327/2004(H
4、5N1) 、A/duck/Hubei/XN/2007(H5N1) 和 A/PR/8/34(H1N1) 等 IAV 感染导致的小鼠体重下降 , 提高小鼠的存活率, 降低小鼠肺脏病毒滴度, 减轻病毒感染导致的小鼠肺脏病理损伤，并能抑制病毒感染导致的小鼠肺脏炎性细胞因子(TNF- a ,IL-6和IL-1 B )和趋化因子(CCL-2)的过量表达。以 A/chicken/Hubei/327/2004(H5N1) 为例 , 我们研究了脱水穿心莲内酯抗流感感染的作用机制。我们发现脱水穿心莲内酯能降低病毒核蛋白 (NP) 的 mRNA表达水平，抑制NP和非结构蛋白1(NS1)蛋白的合成；对流感病毒在A54
5、9细胞上 的吸附和解离过程均无影响；能明显阻碍病毒核蛋白复合物(vRNPcomplex)的出 核；能抑制病毒感染导致的宿主炎性细胞因子(TNF- a ,IL-6,IL-8,IFN- a ,IL-1 B和IFN- B)和趋化因子(CXCL-10和CCL-2)的过量表达。在此基础上 , 我们进一步发现脱水穿心莲内酯是通过抑制病毒感染导致的NF-KB通路的激活，来增强对宿主天然免疫系统的调节作用，抵抗流感感染引起的细胞因子风暴对机体的损伤, 从而发挥抗病毒的效果。 此外 , 我们发现脱水穿心莲内酯还能抑制H5N1感染诱导的细胞凋亡，体现在能降低凋亡细胞数目，抑制Cleaved-PARPp89、 Caspase-3(active) 蛋白的表达, 抑制 Caspase-9 的激活 , 阻碍线粒体膜电势的下降, 阻碍 Cytochrome C 由线粒体内释放到细胞质中 , 降低线粒体促凋亡蛋白Bax/抗凋亡蛋白Bc1-2的比值等。抑制流感诱导的细胞凋亡, 提高了宿主细胞的存活率, 从而发挥抗流感感染的作用。
