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1、细胞凋亡的多级分子调控机制细胞凋亡,是细胞生命终结的重要方式。过多的细胞凋亡和正常水平的凋亡 过程的抑制都会导致疾病的发生甚至危及生命。因此，细胞凋亡的发生是受到严密的控制的。从细胞接收到凋亡信号刺激到 信号逐级的传递都如同预先设定好的程序一样进行,而这一程序就写在细胞的基 因组之中。因为这一调控方式如同生命的其他特征一样是代代相传的，即使在因为长期 进化而产生的不同物种之间这一作用途径也具有显著的保守性。从某种意义上讲, 细胞凋亡的通路是通过一系列RNA和蛋白质的合成和加工而实现的。因为在正常情况下，导致细胞凋亡的分子在细胞中是处在低水平和低活性状 态的，而抑制细胞凋亡的分子则起主导作用，而
2、在凋亡刺激信号的作用下，这种平 衡关系则会被逆转。而导致这一逆转的过程又受到包括转录调控、RNA加工、蛋 白质翻译调控、蛋白质翻译后修饰以及蛋白质降解等多种途径的调控，而这里的 研究工作就是为了揭示细胞凋亡中的这些多级调控是如何协同作用而决定细胞 的命运。首先，我们鉴定了细胞凋亡的上游信号分子Caspase-8/Mch5上位于两个 Death Effector Domain(DED)结构域之间的一个新的自身切割位点，当细胞接收 到凋亡信号的刺激时,Caspase-8能通过自身的剪切激活而对该位点进行切割， 从而释放出Caspase-8/Mch5蛋白氨基端的肽段DEDa;该活性多肽分子能通过与
3、细胞核-质穿梭蛋白ERK结合而被转运到细胞核内，并通过与p53结合蛋白 TOPORS发生相互作用而影响转录因子p53的转录活性，最终引发Caspase-8基因 自身的上调。该发现揭示了 caspase-8的自身放大正反馈的转录调控途径，为研 究细胞凋亡过程中信号网络调控提供了一个新的机制。同时,上面的工作也提示了细胞核仁在细胞凋亡调控中可能扮演重要角色。 通过对细胞核仁中的重要蛋白B23在核仁压力刺激下的动态分布的研究，我们发 现,核糖体RNA转录抑制导致的核仁解体会导致B23在细胞质中与hnRNPU/A1 结合。尽管这一结合本身受到特异的结合hnRNPU的mRNA调控，它同时也会通过 调控R
4、NA的加工水平,而影响细胞对核仁压力的响应,而且这一作用机制中 hnRNPA1参与的miRNA18a加工也起着重要作用。降低B23的表达水平或者通 过过量表达抑制结合的RNA抑制其与hnRNPU/A 1的结合，都会导致细胞对于 Actinomycin引起的核仁压力更加敏感而趋向凋亡。同时这一机制对于细胞周期的调控也有重要作用，抑制B23与hnRNPU/A1 将导致细胞更加难以从细胞周期检验点的持续中逃逸而发生细胞凋亡。最后，我 们也尝试通过抗药细胞株的筛选,寻找到一些参与抗药机制的基因。通过对HeLa细胞使用紫杉醇进行筛选，我们成功的分离了一个抗紫杉醇的 细胞株，该细胞株对于紫杉醇引起的周期阻断和细胞凋亡都极不敏感，利用 microarray对该细胞株的基因表达谱的分析，促使我们发现并鉴定了一个在该 细胞株中高表达的抗紫杉醇基因TXR-3,对于其作用机制的研究还在进行之中。
