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1、质量管理体系考试大纲第二章质量管理体系概述第二节基本概念及相互关系1、质量管理体系的概念：是指建立质量方针和质量目标，并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。2、药品生产质量管理规范（GMP）作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、 交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。3、药品质量管理体系可以使用于整个产品生命周期，包括：产品开发、技术转移、商业生产、产品终止。第三节质量管理体系的职能4、质量方针：确保所生产的药品符合预定用途和注册要求是制药企业对质量的根本要求，也是制药企业所建立的质
2、量管理体系的最终要求。第三章产品质量实现的要素第一节机构与人员5、人员职责一般包括三个方面的内容：职责的建立、职责的授权和职责的委托。6、质量受权人的主要职责1）参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；2）承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；3）在产品方向前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。7、一般来说，培训流程至少要包含培训范围、培训内容、培训计划、培训结果、培训文件等重要GMP培训因素。8、企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管
3、理负责人或质量负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应当予以保存。-生产管理负责人要“确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。-质量管理负责人要“确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。第二节厂房实施与环境控制9、厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维 护。10、厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、 产品造成污染。11、中国
4、GMP（2010）将洁净级别划分为：A、B、C、D四个级别，不同级别对尘埃粒子和微生物有不同要求，请仔细阅读。12、洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适 当的压差梯度。第三节设备13、设备的生命周期包括4个主要阶段：加工制造阶段、测试阶段、操作阶段以及退役阶段。14、校准活动可由企业的工程技术人员、法定的计量检定机构或有资质的第三方执行。外部的校准（如校准报告、证书）均应经过企业的专业技术人员 审核和评估。应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标
5、准器具的名称、编号、校准 有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。15、应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。第四节物料与产品管理16、物料质量状态管理：待验、合格、不合格第五节产品工艺管理17、中间控制：也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备 控制视作中间控制的一部分。18、关键质量特性：指物质（药品或活性成分）具备的直接或间接影响物质安全、鉴别、强度、纯度的物理，化学，微生物方面特性。19、工艺规程：为生产特定数量的成品，规定所需原辅料和包装材料的数量，加工说明（包括中间控制）
6、，注意事项的一个或一套文件，包括生产处方， 生产操作要求和包装操作要求。生产工艺规程包括:一）生产处方：-产品名称和产品代码；-产品剂型、规格和批量；-所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说 明计算方法。二）生产操作要求：-对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；-关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；-详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；-所有中间控制
7、方法及标准；-预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；-待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；-需要说明的注意事项。三）包装操作要求：-以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；-所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；-印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；-需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；-包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前
8、的核对；-中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；-待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。第六节质量控制、物料和成品放行20、质量控制：指按照规定的方法和规程对原辅料、包装材料、中间品和成品进行取样、检验和复核，以保证这些物料和成品的成分、含量、纯度和其 他性状符合已经确定的质量标准。21、放行：指质量管理部门的质量受权人（物料可由指定人员）对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或准予投放市场或其它决定的判断的操作。22、物料和产品放行的流程主要包括：质量评价和批准放行质量评价：对物料和产品所有相关的原始数据进行评估和批准的过程，也就是判断物料、工艺和过程是否符合质量标准、注册
9、标准和GMP。流程图详见：实施指南质量管理体系第85页第七节确认与验证23、验证总计划（VMP）：是一个简洁清晰的概况性文件，其他文件（如公司政策文件、SOP、验证方案、报告等）中已经存在的内容只需在验证总计 划中列出参考文件编号即可，不必重复内容。通常，验证总计划应包括以下内容：1）概述-公司的确认和验证方针，对于验证总计划所包含的操作的一般性描述，位置和时间安排（包括优先级别）等。-所生产和检测的产品2）各部门的职责和组织机构-验证总计划-起草确认和验证方案、报告-确认和验证的实施-批准确认和验证文件3）所有厂房、设施、设备、仪器等的清单以及确认的需求-应包含所有厂房、设施、设备、检验仪器
10、等，以及对它们是否需确认的评估结论-确认的状态-下一次再评估或周期性再确认的日期（计划）4）所有工艺过程、分析方法、和清洁程序的清单以及验证的需求-应包含所有生产工艺、分析方法、清洁/消毒/灭菌程序、其他过程（如运输），以及对它们是否需验证的评估结论-验证的状态-下一次再评估或周期性再验证的日期（计划）5）所有计算机化系统的清单以及验证的需求-应包括所有计算机化系统，以及对它们是否需验证的评估结论-验证的状态-下一次再评估或周期性再验证的日期（计划）6）确认和验证文件的格式：对确认和验证的方案及报告的格式进行规定7）计划-制定上述确认和验证活动的计划，包括时间安排等24、确认确认包括设计确认（
11、DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。25、验证-设施、设备验证-工艺验证-清洁验证-方法学验证-计算机系统验证各验证类型详见：实施指南质量管理体系99页第四章质量保证要素质量保证要素主要包括：变更、偏差、自检、CAPA、自检、投诉、召回、质量回顾4.1变更管理GMP”24）企业应当建立变更控制系统对所有影响产品质量的变更进行评估和管理需要经过药品监督管理管理部门批准的变更应当在得到批准后方可 实施4.1.1定义：变更控制是由适当学科的合格代表对可能影响厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或实际的变更进行审核的一个正式系统。其目 的是为了使系统维持在验证状态而确定
12、需要采取的行动并对其进行记录。4.1.2适用范围（变更贯穿于产品的整个生命周期） 原辅料的变更标签和包装材料的变更 处方的变更 生产工艺的变更生产环境（场所）的变更 质量标准和检验方法的变更 有效期、复检期、储存条件和稳定性方案的变更厂房、设备的变更公用系统的变更清洁和消毒方式的变更产品品种的增加或取消变更通常由变更发起的部门提出申请，质量部门应当制定专人负责变更控制，与产品质量有关的变更，最终由质量负责人和相关部门负责人进行审核批 准。4.1.3变更流程-变更申请-变更评估-变更批准-跟踪变更的执行-变更效果评估-变更关闭如涉及注册的变更还要附下面信息：-受影响的市场-变更的注册要求-跨国公
13、司的全球性审批（如适用）-制备注册文件-申请注册的策略-注册批准后的通知4.1.4变更评估中应考虑的相关参数（建立变更评估小组，由相关领域的专家组成）对产品质量的影响（稳定性考察评估、确认和验证的评估等） 对法规的影响(考虑是否影响注册，是否需要GMP认证) 对EHS的影响对其他的影响4.1.4变更效果评估与产品质量相关的重大变更后，应当对变更效果进行评估。确认变更已达到预期目的。变更执行后至少进行三个批次的药品质量评估，如果变更可能影 响产品的有效期，则质量还要评估变更后产品稳定性考察。4.1.5变更系统回顾要定期对变更系统的有效性、可操作性和规程执行的符合性进行回顾，可通过年度质量回顾、管
14、理规程定期回顾、公司内部自检等方式进行。4.2偏差管理GMP(248)企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的措施。4.2.1定义指偏离已批准的程序或标准的任何情况4.2.2范围：生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等。应包括GMP所要求的范围。4.2.3偏差流程-偏差发生-偏差识别-偏差记录和报告主管-判断是否需执行紧急措施-偏差报告质量管理部门-偏差分类-根本原因调查-偏差影响评估-建议纠正行动和纠正预防措施-批准纠正和纠正预防措施-完成纠正行动-完成偏差报告-偏差记录归档4.2.4偏差与OOS的差异偏离分析检验标准的
15、情况通过OOS的程序进行管理偏离生产的程序文件和其他技术情况通过偏差程序进行处理4.2.5偏差中根本原因的调查针对根本原因的调查是评估偏差影响和正确提出纠正措施和预防措施的前提和基础建立调查小组的组成（我们需要建立一个专业的评估小组）生产相关负责人质量控制相关负责人质量保证相关负责人注册相关负责人如果有必要，可以引入其他领域的专家。根本原因的调查可使用的手段一般采用头脑风暴法、鱼骨图法、5个为什么法，KT问题分析法4.2.6偏差影响评估对产品质量的影响对质量管理体系的影响4.2.7偏差的完成偏差的纠正行动执行完毕后，职能团队应提交纠正行动完成情况的报告，由质量部门审核批准。如果企业的偏差管理程序和CAPA程序时分立的，则在质量管理部门批注偏差报告后，可以结束改偏差的处理，并启动相应的纠正措施和预防措施。偏差系统要与CAPA系统精密联系。4.3产品质量回顾
