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1、苯佐卡因的制备 摘要本实验的主要目的是以多步骤的综合性学生实验合成苯佐卡因（对氨基苯甲酸乙酯）并了解其物理、化学性质。同时也促进学生对重结晶，抽滤，熔点测试，分液等基本操作的掌握。苯佐卡因是一种白色针状晶体，无臭，味微苦而麻，遇光渐变黄色，易溶于乙醇、乙醚、氯仿等，难溶于水，临床上一般用作局部麻醉剂。本实验是以对氨基甲苯为原料，先与醋酸反应经酰化得对甲基乙酰苯胺，再与高锰酸钾反应经氧化得到乙酰氨基苯甲酸，然后加盐酸经水解得到对氨基苯甲酸，最后加乙醇经酯化得到产品。由于该有机合成实验步骤多及实验操作上的失误，使得最终产率较低， 但经多种中间产物的熔点测定与最终产物的红外光谱测定可以基本确定已成功
2、合成了苯佐卡因，同时实验技能得到了一定锻炼。 关键词 苯佐卡因 ;合成;ABSTRACTThe mainpurpose ofthisstudy istosynthesize benzocaine bymulti-stepcomprehensive experiment and to understand its physical and chemical properties. Italso can encourage students to master crystallization, filtration, melting point test, liquid and other bas
3、ic operations . Benzocaine is a white acicular crystal powder, odorless, slightly bitter taste and hemp, meets the light gradient yellow, soluble inethanol, ethyl ether, chloroform, but hardly soluble in water, and it is generally used as a local anesthetic. Raw material of the experiment is para-am
4、inotoluene. It andacetic acid reaction to n-methylacetanilide. N-methylacetanilide and potassium permanganate reaction to acetamidobenzoic acid. Acetamidobenzoic acid andhydrochloric acid reaction to para-aminobenzoic acid. Para-aminobenzoic acid and alcohol reaction to benzocaine. Due to so many sy
5、nthesis experimental steps and experimental operational error, the final yield is low. But a variety of intermediate products is determined by melting point and final product is determined by ir spectra. So we can decide benzocaineis successfully synthesized. Meanwhile experimental skills got certai
6、n exercise. KEYWORDSbenzocaine; syn thesis; 引言苯佐卡因 (Benzocaine) ，化学名为对氨基苯甲酸乙酯，是一种重要的医药合成中间体，多用于医药、塑料和涂料等生产中，同时苯佐卡因也是一种重要的局部麻醉药，有止痛、止痒作用，主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速，约 30 秒钟左右即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统。 1984 年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达 104 种之多，苯佐卡因的市场前景非常广阔 1 。目前以对甲基
7、苯胺为主要原料的苯佐卡因合成路线已有一定探索，主要有：一种是先保护苯环上的氨基而进行酰化，再氧化，去保护，最后酯化。还有一种是先用硝酸，硫酸混合液与对甲基苯胺共热将上的氨基取代为硝基，而后进行氧化，还原，酯化。这些方法中第一种方法相对其它方法来说虽然反应步骤较多但所用的原料便宜，反应条件温和，而且将有机化学实验中的很多基本操作都包含在其中， 所以选择第一种方法合成苯佐卡因对于学生综合素质的培养更具有现实意义。 仪器和试剂 试剂：对甲苯胺、冰醋酸、七水硫酸镁、锌粉、活性炭、高锰酸钾、无水乙醇、 20%硫酸溶液、 18%盐酸溶液、 10%氨水、 10%碳酸钠溶液、无水硫酸镁、乙醚、精密 PH试纸、
8、亚硝酸钠、草酸、乙酸乙酯、环己烷、活性炭等仪器： 100mL圆底瓶、分液漏斗、布氏漏斗、烧杯、水浴锅、球型冷凝管、直型冷凝管、刺形分馏柱、熔点仪、 TLC硅胶板、紫外灯、红外灯、红外吸收光谱仪 TENSOR27（德国 BRUCKS公司）、循环水式多用真空泵 (SHB- )（郑州长城科工贸有限公司） 、WRS-1B数字熔点仪（上海精密仪器有限公司）等。 实验方法 1. 总的实验路线2. 分步路线1）对甲基乙酰苯胺的合成在 100mL圆底烧瓶中，加入 10.7g 对甲苯胺（ 0.1mol, M=107.16g/mol) ）后，缓慢加入 14.4mL 冰醋酸 (0.25mol) 及少许锌粉（约 0.
9、1g ）（目的是防止对甲苯胺氧化），混合均匀后，装上刺形分馏柱，接一蒸馏装置。将圆底烧瓶在石棉网上用小火加热， 使对甲苯胺溶解， 溶液成褐黄色。 然后逐渐升高温度达到 100左右，维持温度在 100 -110 ，反应约 1.5 小时，温度计读数下降，表示反应已经完成。在搅拌下趁热将反应物倒入200mL冷水中，冷却后抽滤析出的固体，用冷水洗涤，粗产物用乙醇和水的混合液（乙醇：水 =7：3）重结晶（ 15 克粗产品溶于 100mL乙醇和水的混合液中回流做重结晶） ，抽滤得白色固体，干燥，称重并测其熔点（纯对甲基乙酰苯胺的熔点为148-151 ），计算产率。2）对乙酰氨基苯甲酸的合成在 500 烧杯
10、中，加入对甲基乙酰苯胺 7.5g （0.05mol ，M=149.16g/mol），七 水 硫 酸 镁20g （ 0.08mol ，M=246g/mol ）、 17.5g高 锰 酸 钾（ 0.11mol,M=158.03g/mol ）和 420mL）的水，将混合物充分搅拌并在水浴上加热到约 85，维持此温度继续搅拌 45 分钟。混合物变成深棕色，趁热用二层滤纸抽滤除去二氧化锰沉淀，不干净可以重新过滤一次（二氧化锰沉淀颗粒较小，抽滤速度较慢，也可以用菊花滤纸过滤） 。如果滤液呈紫色，高锰酸钾过量，则用 20%硫酸溶液酸化至溶液呈酸性后加无水乙醇与其反应直到溶液无色， 继续加 20%硫酸溶液酸化至
11、生成白色固体， 抽滤，压干，干燥，计算产率并测化合物的熔点。 （对乙酰氨基苯甲酸熔点为250-252）3）对氨基苯甲酸的合成在 100mL圆底烧瓶中加入对乙酰氨基苯甲酸9.0g (0.05mol) ，加入约 72 mL的 18%的盐酸溶液进行水解（以每克干产物用 8mL18%的盐酸来计算盐酸溶液的量），用小火缓缓回流 30min，（加热如果不溶解，继续加 18%的盐酸，如果还不溶，可能是产品不纯） 。待反应物冷却后，加入 50mL冷水，然后用 10%氨水中和到 PH值为 5 左右，（若氨水过量可加入少量冰醋酸以控制酸碱度），充分摇振后置于冰浴中骤冷以引发结晶，必要时用玻璃摩擦瓶壁引发结晶直到有
12、白色晶体析出。抽滤收集产物并 压干，干燥，计算产率并测熔点。（纯化合物熔点为 186-187 ）4）对氨基苯甲酸乙酯的合成在 50mL圆底烧瓶中，加入对氨基苯甲酸 1.7g(0.0125mol) ， 23mL95%乙醇，旋摇烧瓶使大部分固体溶解。将烧瓶置于冰浴中冷却，加入1.8ml 浓硫酸，立即产生大量沉淀，将反应混合物在水浴上回流 1 小时，并时加摇荡。将反应混合物转入烧杯中，冷却后分批加入 10%碳酸钠溶液中和，直至加入碳酸钠溶液后无明显气体释放。 反应混合物接近中性时， 检查溶液 PH值，再加入少量碳酸钠溶液至 PH为 9 左右。在中和过程中产生少量固体沉淀。 将溶液倾析到分液漏斗中，向
13、分液漏斗中加入 15mL乙醚萃取两次，合并乙醚层，在水浴上蒸去乙醚和大部分乙醇，至残余油状物约 4mL为止。残余油状物用50%乙醇的水溶液重结晶， 然后菊花滤纸过滤 （也可以抽滤）。然后冰水冷却，抽滤，洗涤，干燥得白色结晶状固体，称重，计算产率，测产物熔点并做红外光谱分析（纯熔点为90-91 ）。注意事项1. 对氨基苯甲酸是两性物质， 碱化或酸化时都要小心控制酸、 碱用量。特别是在滴加冰醋酸时，须小心慢慢滴加。避免过量或形成内盐。2. 做薄层色谱实验时展开剂的比例自己要调配好。3. 酯化反应中，仪器需干燥。4. 酯化反应结束时，反应液要趁热倒出，冷却后可能有苯佐卡因硫酸盐析出。碳酸钠的用量要适宜，太少产品不析出，太多则可能使酯水解。 结果与讨论结果：药品项目对氨基甲苯对甲基乙酰苯胺对乙酰氨基苯甲酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸乙酯相对分子量107149179137165实际产量/5.1g0.9g0.7g0.5g理论产量/14.90g9.01g3.55g1.57g产率/34.2%9.99%19.72%31.85%熔点/145.5 /90.2 151.4 91.5 颜色状态白色粉末状白色针状晶微黄色针状黄色针状晶白色晶体晶体体晶体体总产率0.03%苯佐卡因的红外光谱(见末页)-1-1分析：其中3344 cm ， 3424cm 处为伸胺上的 NH 振动吸收峰；
