手性分子药物与人类健康

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1、手性分子药物与人类健康班级：药学三班姓名：王威学号：20121240310摘要】目的阐明药物手性的概念及其药理活性。方法综述手性分子的研究历史和药物手性对药理作用的影响。结果手性药物有着不同的药理活性，对人体产生各种生理效应 对其进行合理的分离纯化可以减小药物毒副作用，增强药效，同 时能够带来巨大的经济效益。结论通过对手性药物药理活性的研究能更深入地理解或积极地预期一些药物相互作用，为临床合理用药提供依据。【关键词】 手性药物; 药理活性近年来，药物手性的临床意义已引起了人们的注意，手 性药物的开发已成为国际热点。目前，世界正在开发的 1200 种新 药中 有 3/3 是手性药物。手性药物有的

2、以消旋体(racemate)形式上市，有些以单一对映体(enantiomer) 上市。手性药物发展的潜势是十分巨大的。手性药物带来了 巨大的经济效益，其市场范围包括手性药物制剂，手性原料 药和手性中间体。 2000 年全世界的手性药物销售额突破了 1200 亿美元，其中制剂就有 900 亿美元1。因此，研究手 性药物为临床合理使用手性药物及研制开发优对映体新药， 具有重要的意义。1、手性药物相关问题简述 分子结构基团在空间排列不同的化合物称为立体异构 体，其中在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称 为对映体，这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手 性；当药物分子中碳原子上连接有4个不

3、同的基团时，该碳 原子被称为手性中心(也称不对称中心)，相应的药物被称 作手性药物(chiral drug)。对映体之间，除了使偏振光偏转 (旋光性)的程度相同而方向相反外，其他理化性质相同。因此，对映体又称光学异构体2。分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用，即 手性是生命过程的基本特征。作为生命活动重要基础的大分 子如核酸、蛋白质、多糖等均具有手性。因此说，人类的生 命本身就依赖于手性识别。如人们对 L - 氨基酸和 D - 糖类 能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作 用。手性的研究可以追溯到 1874 年第一位化学诺贝尔奖获 得者JHVan，t Hoff。当时他就提

4、出了具有革命性的理论化学 分子为三维结构，一些化合物存在两种构像 -两者互为镜像 3。 1956 年 Pfeiffer 根据对映体之间药理活性的差异，总 结出一条规则：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间 药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体（eutomer）与活性低的异构体（distomer）之间活性比例 （eudismicratio）越大，作用于某一受体或酶的专一性越高， 作为一个药物它的有效剂量就越低。 20 世纪 50 年代中期， 反应停（沙利度胺，Thalidomide）作为镇静剂，有减轻孕 妇清晨呕吐的作用而被广泛应用，结果在欧洲导致 1.2 万例 胎儿致残，即海

5、豹肢，于是 1961 年该药从市场上撤消。后 来发现沙利度胺 R 型具有镇静作用，而 S 型却是致畸的罪 魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体 内都能转变为相应对映体，所以无论是S型还是R型，作为 药物都有致畸作用。因此对不同对映体药理活性的研究已经 显得刻不容缓。2、手性药物的活性手性药物进人体内后，其药理作用是通过与体内靶分子 之间的严格手性匹配和分子识别能力而实现的4。即通过 与体内酶、核酸等大分子中固有的结合位产生诱导契合，抑 制 (或激活)该大分子的生理活性，从而达到治疗目的。 目前，手性药物的活性大致有以下几个类别。2.1、对映体之间有相同或相近的某一活性如普萘洛尔

6、左旋体和右旋体具有杀灭精子的作用，其对 映体均可作为避孕药5。抗凝血药华法林 (warfarin) 以 外消旋体供药，研究发现其 S-( - )异构体的抗凝血作用比 R- ( + )体强26倍，但S-(-)异构体在体内消除 率亦比R- ( + )体大25倍，所以，实际抗凝血效力相 似 6。属于这类药物已见报道的有抗组织按药异丙嗪(promethazine),降眼压药噻吗洛尔(timolol)，局麻药丙 胺卡因(priocaine)、英卡胺(encainide)，抗肿药咲氟啶(ftorafur),平喘药丙羟茶碱(proxyphylline),抗心律失常 药氟卡尼 (flecai ni de)等。

7、2.2 一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很 低或无此活性般认为若某一对映体只有外消旋的 1%的药理活性， 则可以认为其无活性。因为这微小的活性可能来源于掺杂于 该单一对映体中微量的活性单一对映体。例如氯苯吡胺(扑 尔敏，chlorpheniramine)右旋体的抗组胺作用比左旋体强 100 倍。吡酮酸等抗菌药氧氟沙星(氟嗪酸 Ofloxacin)7 的 S-( - ) -异构体是抗菌活性体，而 R-( + ) -异构体则 无活性。属于这一类的主要药物是非甾体抗炎药( NSAID ) 的a -芳基丙酸类化合物，如萘普生】8 (naproxen)、布洛 芬 (ibuprofe n) 等。2.

8、3 对映体有相同、但强弱程度有差异的某一活性 抗癌药环磷酰胺 (cy - c l o p h os p h a m i de ) ，其手性中心不是在 通常的碳原子，而在磷原子。其( S) -异构体活性是( R) - 异构体的 2 倍，然而，对映体毒性几乎相同。有时一个异构 体具有较强的副作用，也应予考虑。如氯胺酮( ketamine) 是以消旋体上市的麻醉镇痛剂，但具有致幻等副作用，进一 步的药理研究证实(S)-异构体活性是(R)-异构体的1/3, 却伴随着较强的副作用。2.4 对映体具有不同性质的药理活性，可以分几种情 况来讨论。2.4.1 对映体的不同活性，可起到“取长补短、相辅 相成”的

9、 作 用 。 一个突出的 例子是 利尿药 茚达立酮(indacrinone) 9。其(R)-异构体具有利尿作用，但有增 加血中尿酸的副作用；而( S) -异构体有促进尿酸排泄的作 用。进一步的研究表明对映体达到一定比例能取得最佳疗效。 又如，多巴酚丁胺，其左旋体为a受体激动剂，对0受体激 动作用较轻微；而右旋体为0受体激动剂，对a受体激动作 用较轻微。因此消旋体给药能增加心肌收缩力，但不加快心 率和升高血压。2.4.2 对映体存在不同性质的活性，可开发成2 个药 物。丙氧芬(propoxyphene) 10的右旋体(2S、3R)为 镇痛药，但左旋体( 2R、 3S) 具有镇咳作用，现在两者已

10、分别作为镇痛药和镇咳药应用于临床。柳胺苄心定(labetalol) 是一种心血管药，具有a 1阻滞活性的0阻滞剂，产生0阻 滞作用的主要RR体，而a 1阻滞活性则归因于SR体，用于 治疗高血压的是 RR 体。2.4.3 一个对映体具有疗效，而其对映体产生副作用 或毒性。青霉胺 (Penicillamine) 的 D -型体是代谢性疾病 和铅、汞等重金属中毒的良好治疗剂，但它的 L -型体会导致 骨髓损伤，嗅觉和视觉衰退以及过敏反应等。临床上只能用 D -青霉胺。L-多巴有抗震颤麻痹症作用，而D-多巴有使粒细 胞减少等副作用】11。四咪唑的(S)-(-)-异构体具有广 谱、高效的驱虫性，而( R

11、) -(+) -异构体不但药效较低， 而且会引起呕吐等副作用。 过敏反应等：芬氟拉明(fen fluram ine)是食欲抑制药，作为减肥药物，它的药理活 性主要由R- ( + )异构体产生，而S-(-)异构体无活性，且会导致头晕、嗜睡的不良反应。2.4.4 对映体具有相反的活性。巴比妥类药物的对映 体对中枢神经系统发生相反的作用，如 1-甲基-5-苯基-5-丙 基巴比土酸，其（R）-异构体有镇静、催眠活性，而（S）- 异构体引起惊厥12。R-扎考必利对5-HT3具有拮抗作用， 而S-构体对其产生激动作用13。3、手性药物的不良反应及影响手性药物对映体与人体内的酶、受体、离子通道等生物 大分子

12、作用，表现出错综复杂的对映体选择性，它们的药代 动力学、药效学特征将对临床应用手性药物带来极大的挑战 往往会产生意想不到的毒性反应和不良作用。由于人体内的 细胞色素P450酶谱系的遗传多样性，表现出对手性药物代 谢特征的不同造成毒副作用的原因是比较复杂的，此外肝、 肾功能有缺陷会促使手性药物的肝代谢和肾排泄过程发生 改变，以及手性药物不同对映体间的相互作用等等是引起不 良反应的因素。例如，非洛地平（felodipine）是一手性药物， 由于左旋体和右旋体药代动力学的不同，其不良反应也不同 具体表现为头痛和面部潮红，右旋体与左旋体和消旋体比较 不良反应的发生率更高14。4、结论目前以单一对映体上

13、市的药物为数不多，尤其是合成药 物，但随着人民对健康要求的不断提高，获得疗效好，毒副 作用低的单一对映体是药学工作者必须重视的问题。深入研 究手性药物临床合理应用并开展对映体特异性的治疗药物 监测对提高合理用药水平，避免毒副作用和不良反应具有深 远意义。【参考文献】1 王普善 .手性药物的开发正当时机 . 精细与专用化学品,1998,（15）:1-2.2 王炜,廖愚生 .浅谈手性药物的研究与发展 .淮南职业技术学院学报,2002,2（3）:122-124.3 马纪伟,闫东良.手性和手性药物 .井冈山医专学报,2005,12（3）:24-26.4 许关姐，刘玲玲手性药物中国药学杂志， 2001

14、， 36（3）:152.5 Ahmed S,Imai T ，Otagiri M. Stereoselectivity in cutaneoushydr-nlysis and tranadermal transport of prodrug. Enantiomer,1997，2（3-4）:181.6 陈亮,何风慈 .手性药物的药动学、药效学及不良反应 .药物不良反应杂志,2003,2:73-76.Stahlmann Ralf.Clinical toxicological aspects of fluoroquinolone- s.Toxicol Lett，2002，127（1-3）:269.8

15、杨藻衰药理学与药物治疗学北京 : 人民卫生出版 社,2000,1069 Meidan YH. Chiraldrug analysis.Chemical & Engineering News, 1990,68（2）:38.10郑虎药物化学北京:中国医药科技出版社,2000,233.11 钱呜蓉，陈亚坤，曾苏 .手性药物的研究策略.中国现代应用药学杂志， 2004,21（6）:461-464.12 蒋兆艰，吴笑春手性药物的对映体选择性与临床应 用 中国药房，2001， 12（3）：16213 Ho IK ， Harris RA.Mechanism of action of barbiturates.Ann Rev Phannacol Ttoxicol，1981，21:83.14 Aberg J，Edgar B，Grind M，et al.Vsodilating propertiesand pharmnacokinetic of S-and R-elodipine in man. Clin Pharmacol Ther，1995,57（2）:67.