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1、疾病名： 阿尔茨海默病英文名： Alzheimer s disease缩写： AD别名：老年性痴呆； 老年前期痴呆 ；Alzheimer 型老年性痴呆；seniledementiaof Alzheimer type；SDAT；dementia of Alzheimer s disease疾病代码：ICD：G30概述：阿尔茨海默病(Alzheimers disease ，AD)是慢性进行性中枢神经D系统变性病导致的痴呆，是痴呆最常见的病因和最常见的老年期痴呆。 AD 以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变 以及语言障碍等神经精神症状为D特征。Alzheimer(1907) 首先描述一例 55
2、岁女性患者出现进行性C痴呆 5 年，尸检脑组织银染法检查发现， 大脑皮质存在 含神经原纤维缠结的异常神经细胞， 并有成丛的变性神经纤维。 Blessed 等(1968) 报告一组老D年痴呆患者，生前对他们进行精神检查和功能评分， 后来尸检发现， 这组D患者主要由两大类疾病引起， 大部分患者具有 AD的脑病理特点，小部分患者为多梗死性痴呆。20 世纪 6070 年代许多临床医生认C为本病少见， 并认为早老性痴呆与老年性痴呆不相关。Blessed、Tomlinson 和 Roth(1968) 发表的里程碑式的论文“临床与病理关系研究” ，证实 D80岁、90 岁和 100 岁老年性痴呆患者的病理改
3、变，与 Alzheimer 所描述的D55岁妇女的病理改变是相同的。本病以神经细胞内 神经原纤维缠结(NFT)C、细胞外老年斑、脑皮质神经元减少、及脑实质血管淀粉样变性为病理特征。20 世纪 70 年代后期，尤其近20 年随着影像学技术和现代神经科学的发展，对本病的认识有了巨大进步。D65国际疾病分类诊断标准第 9 次修订版 (ICD-9， 1978)中，将 65 岁前发病称为早老性痴呆，岁后发病称为老年性痴呆。近年来研究证明，这两个年龄CAlzheimer型老年性组的临床表现及神经病理特点无本质性差异， 因此提出采用D痴呆(senile dementia of Alzheimer type，
4、SDAT)。国际疾病分类诊断标准第 10 次修订版(ICD-10，1993)中采用 Alzheimer病性痴呆(dementiaof Alzheimer s disease) 这一术语， 通常简称为 Alzheimer病(Alzheimer s disease ，AD)。本病根据家族史可分为家族性Alzheimer 病(familialAlzheimer s disease ， FAD)和散 发性 Alzheimer病 (sporadic1Alzheimer s disease,SAD) 。流行病学：Alzheimer 病是最常见和最重要的脑变性疾病，随着全球人口老龄化，AD 的发病率呈逐年显
5、著上升趋势。多数资料显示65 岁以上患病率约为5%，85岁以上为 20%，妇女患病率约3 倍于男性。目前在世界范围内约有1500 万人罹患 AD，65 岁以上老年人中AD发病率以每年0.5%的速度稳定增加，85岁以上老年人则以每年 8%的速度增长。美国对 1.5 万例 60 岁以上老年人的17 个系列研究发现，中重度痴呆的平均发病率是 4.8%。AD 的发病率随年龄增高，年发病率在60 岁前约为D3/10 万，60 岁后为 125/10万；患病率在 6069岁为 300/10 万，7079岁为 3200/10万，80 岁以上为 1.08万/10 万。严重危害老年人的身心健康并影响生存质量，给病
6、人造成深重的痛苦， 给家庭及社会带来沉重的负担， 已成为严重的社会问题，D引起各国政府和医学界的普遍关注，美国每年用于AD的财政花费竟高达600亿C美元。流行病学资料显示 AD的危险因子包括出生序列、出生时母亲年龄、DDown综合征家族史及头部外伤史等，低教育程度作为AD的危险因子和脑力劳动具有保护作用至今未明。AD 患者常出现精神疾病表现，约 20%的病人住进精神病院。家族性 Alzheimer病(FAD)约占患者的以下，为常染色体显性遗传，ADC1%病人的一级亲属尤其女性患病风险高，常在70 岁前发生 AD，但遗传素质也受多AD60岁发病，姊妹也可能80岁才发病或因其双胞胎之一 于种因素的
7、影响， 例如，DC。他疾病死亡时未发生病因： Alzheimer病的病因迄今不明，一般认为AD是复杂的异质性疾病，多种因素可能参与致病，如遗传因素、神经递质、免疫因素和环境因素等。1. 神经递质 AD患者海马和新皮质的乙酰胆碱 (acetylcholine，Ach)和胆碱乙酰转移酶显著减少，Ach由合成，皮质胆碱能神经元递质功能D(ChAT)ChATCMeynert基底核是新皮紊乱被认为是记忆障碍及其他认知功能障碍的原因之一。D质胆碱能纤维的主要来源， AD早期此区胆碱能神经元减少，是AD早期损害的主要部位，出现明显持续的Ach 合成不足；ChAT 减少也与痴呆的严重性、老年斑数量增多及杏仁核
8、和脑皮质神经原纤维缠结的数量有关。但对此观点尚有争议。AD患者脑内毒蕈碱2 受体和烟碱受体显著减少，M 1 受体数相对保留，但功能不M全，与 G 蛋白第二信使系统结合减少；此外，也累及非胆碱能递质，如5- 羟色2胺(serotonin ， 5-HT)、- 氨基丁酸(GABA)减少 50%，生长抑素(somatostatin) 、去甲肾上腺素(norepinephrine) 及 5-HT 受体、谷氨酸受体、生长抑素受体均减少，但这些改变为原发或继发于神经元减少尚未确定。 给予乙酰胆碱前体如胆碱或卵磷脂和降解抑制剂毒扁豆碱， 或毒蕈碱拮抗药直接作用于突触后受体， 并未见改善。2. 遗传素质和基因突
9、变 10%的 AD患者有明确的家族史，尤其 65 岁前发病患者，故家族史是重要的危险因素，有人认为AD一级亲属 8090 岁时约 50%发病，风险为无家族史 AD的 24倍。早发性常染色体显性异常DAD相对少见，目前全球仅有 120 个家族携带确定的致病基因， 与 FAD发病有关的基因包括21 号、14 号、1号和 19 号染色体。迄今发现， FAD 是具有遗传异质性的常染色体显性遗传病。D(1)某些家族21号染色体上淀粉样蛋白前体(amyloidprotein precursor，CAPP)基因突变，已发现早发性FAD有几种 APP基因突变，发病年龄 65岁，极少见。DD(2)有些家系与14
10、 号染色体上的跨膜蛋白早老素 1( presenilin 1 ，PS1)基因突变有关，FAD 起病早，与 30%50%的早发性 AD有关，是 55 岁前发病的 FAD的主要原因，呈恶性病程。C(3)已发现一个德国家系FAD 与位于 1号染色体上的跨膜蛋白早老素基因突变有关，可能是 142 过量导致。2( presenilin 2 ，PS2)DAFAD(4)C等位基因多态性存在于正号染色体上的载脂蛋白 位于 19DE -4(Apo E4)常人群，Apo E4 等位基因可显著增加 晚发 FAD或 60 岁以上散发性 AD的风险( 表1) ； ApoE有 3 个等位基因：2，3，4，可组成4/ 4、
11、4/ 3、4/ 2、D3/3、3/ 2 和2/ 2 等基因型，4 增加 AD的发病风险和使发病年D龄提前，2 减少 AD的发病风险和延迟发病年龄， ApoE4/ 4基因型 80 岁后C发生 AD的风险是非4 基因型的 3 倍，常在 6070 岁发病，以上为统计学结果，不表示必然关系，对这些结果的解释必须谨慎，只能看作敏感因素， Apo E 4不能简单地用于AD的诊断。(5) 其他蛋 白如 2 巨球 蛋白及其受体 、低密度脂蛋白 受体相关蛋白(low-density lipoproteinreceptorrelatedprotein)基因，也显著增加老年人 AD的患病风险。33.免疫调节异常免疫
12、系统激活可能是病理变化的组成部分， 如 AD脑组ADCD织 B 淋巴细胞聚集，血清脑反应抗体 (brain-reactive antibodies)、抗DNFT抗体、人脑 S100 蛋白抗体、-AP 抗体和髓鞘素碱性蛋白 (MBP)抗体增高。AD的 B细胞池扩大， 可能反映神经元变性和神经组织损伤引起的免疫应答。外周血总淋巴细胞、 T 细胞和 B 细胞数多在正常范围， 许多患者+C 4/CD8 细胞比值增加， 提示免疫调节性 T 细胞缺损。AD 患者 IL-1 、IL-2 和DIL-6生成增加，IL-2的生成C反应性IFN-分泌性和含脂质蛋白与病情严重性有关。 AD患者外周血 MBPD(PLP)T 细胞显著高于对照组， CSF 中 MBP反应性 IFN-分泌性 T 细胞是外周血的 180倍，但这种自身应答性T 细胞反应的意义还不清楚。4. 环境因素流行病学研究提示， AD的发生亦受环境因素影响，文化程度D患综合低、吸烟、脑外伤和重金属接触史、母亲怀孕时年龄小和一级亲属DDown征等可增加患病风
