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1、新的用于早期检测和评估自主神经疾病的泌汗运动神经试验：对于病人评估的好处Dr Alain Bry, Philippe Brunswick, Pr Herv Mayaudon, Pr Bernard Bauduceau摘要：目的：自主神经疾病是糖尿病人的重要的死亡和致病原因。发病的初期阶段常常没有症状，定期检查是绝对必要的。现在有各种诊断方法，但能用于日常诊断的很少，大部分是评估神经纤维和及其功能的，但是糖尿病自主神经病（DAN）的初始直接或间接病征可能是非特异性的，或难以解释的。研究设计和方法：本项研究第一次评估了一种新的，简单、可靠和灵敏的泌汗运动神经试验技术，它叫做 eZscan。它的技术
2、先进的仪器基于熟知的物理和电化学原理，能够精确地测量与汗液氯浓度及 pH 值相关联的汗液电导。结果： 结果显示，对照组和糖尿病人之间电导有显著差异（P0.0001），在糖尿病人组内，有并发症和没有并发症的病人之间也有差异。测量值有高度的可重复性（变异系数10%)，eZscan 测量值和心率变异测量值（HRV）之间的相关也是很显著的（r=0.74, p200mg/l 为严重）。除了确定年龄、性别、BMI、血压和心率外，还要进行下列系统性的生物学检查：三次血糖测量（9时、12时和15时）、HbA1c 和果糖胺测量。三次 eZscan 测量时要记录体温和室温。39个糖尿病人进行了 HRV/PSA 测
3、量，记录时间为4个小时。糖尿病人用胰岛素和/或适合的 II 型疗法进行治疗。服用阻滞剂和/或服用 ACE 和佩戴起搏器的病人被排除出本项研究，饮酒的病人也不能参加。皮肤颜色和厚度不在考虑之列。测量原理离子渗透是一种物理过程，它使带电物质在电刺激以后能通过薄膜。它是为治疗目的而使物质透过皮肤的常用方法。用 eZscan 进行的反离子渗透，从交感神经控制的外分泌腺所分泌的汗液中萃取出离子。在小的有效直流电压（4V）时，皮肤角质层成为电气屏障，防止从其它通道萃取离子，一如 Chizmadzhev 模型所显示的（17）。氯对汗液电导的影响已经清楚地确定了：已经在囊肿型纤维化病人中充分地研究了汗管的 C
4、FTR（囊肿型纤维化经膜调节器）和汗液离子浓度之间的关系（18）。被萃取的汗液遇到特殊的传感器，如镍电极时，就会产生电流。该电流与氯浓度成比例氯在低压直流电的刺激下能与镍电极发生反应。每次产生反应都记录一条时间/安培曲线。电导的单位为西门子，它是生成的电流和恒定的直流刺激电压的比值。不同身体部位的电导是不同的，它与交感神经节的拓扑分布和神经纤维长度有关系。通过小纤维神经病而使功能改变的病理学过程可产生不同的电化学电导。测量描述仪器包括两组电极，分别用于手和脚；还有一个用于前额的头箍。他们都与计算机连接，以便记录和进行测量管理。测量只需2分钟，在此期间，15 种小直流电压的 6 种组合被给施。病
5、人无需特殊准备，医生也不需培训。在绝对无创、无痛和安全的测试过程中，病人把手和脚放在电极上，戴上头箍，安静地站立。数据立刻以几何图像的方式显示，便于迅速地和直觉地解读。详细数据以文字数字方式提供。HRV/PSA 用一台 ELA Syneflash 动态心电图记录器进行测量，用 Synescope 软件进行计算。窦变异性（sinusal variability）分析用快速傅立叶算法进行，以便 PSA 显示 HRV的频率范围。对四个小时的系统性记录进行总功率、LF（0.04-0.15Hz）和HF（0.15-0.4Hz）的分析。用标准协议方法进行生物参数的测量。高效液相色谱法（HPLC）被用于测量H
6、bA1c。统计分析：用 SAS 9.13（SAS协会）和R 2.7.0 进行分析。用图形方法评估定量变量的分布，结果用平均值标准偏差表示。针对年龄、BMI和性别进行校正以后，用Student t 检验法或 ANOVA 法进行平均值的比较。Mann-Whitney 检验用于进行对照组和病人组之间，以及有并发症病人和无并发症病人之间的 eZscan 测量值的比较。对于定量变量，其结果用百分数（%）表示，用2 检验法进行比较。为了评估变量之间的关系，要计算 Pearson 相关系数。 我们用Bland & Altman 检验法（参考文献19）评估9时和12时之间（系列1）以及12时和15时之间（系列
7、2）两个时间的前额、手和脚的 eZscan 测量值的可重复性。小于15%精确指数被认为是可重复性的良好因素。为了比较和评估 HRV/PSA 试验中 eZscan 测量和 LF 测量之间的关系，我们计算了 Pearson 相关系数。用配对的 Student t 检验法比较了 LF 的预测平均值和观察平均值，同时也计算了 Pearson 相关系数。P0.05被认为具有统计显著性。结果本项研究中的对照对象和病人的情况见表1。我们发现，对照组的平均电导值（51.3615.32西门子）和病人组的平均电导值（18.668.71西门子）有显著差异（p0.0001）(图1)。手/脚电导的差异也高度显著（67.
8、4021西门子 对 25.4512.29西门子, p0.0001）。由于这两组人的年龄和BMI有显著差异，我们在针对年龄、性别和BMI进行校正后，又计算了这两组人群的统计差异。两组人群之间平均电化学电导和手脚电化学电导的差异仍然高度显著（p0.0001）。我们然后用 eZscan 来评估有并发症和没有并发症的两个亚组之间的差异。表1所示为两个组的情况。eZscan 测量值表明“并发症”亚组和“无并发症”亚组之间的手/脚电导仍有发生差异的倾向（52.2815.14西门子 对 57.7615.45西门子，p0.118）。至于HbA1c，无并发症亚组中，eZscan 脚部测量值和 HbA1c 之间的
9、相关系数为 r=0.38（P=0.0125）。并发症组中，这种相关关系就不显著。 可重复性：我们在87个进行了3次系统测量的对象中，评估了对象内的试验可重复性。前额、手和脚的测量由同一操作人员进行，并对所有对象的9时、12时和15时的3次测量值进行了分析，以估计可重复性。对象内 Bland Altman 试验的变异系数为：前额测量值：9-12时 30%，12-15时 28%；手部测量值：9-12时 14%，12-15时 14%；脚部测量值：9-12 10%，12-15时 7%。这些变异已考虑了所有可能的生物因素的影响，例如试验期间对进餐没有特殊限制，病人被要求进行运动和温度控制。事实上，通常的
10、为生物学试验所规定的范围被超过了20%，血糖范围可能被超过约30%。记录到的试验室温为：12时 23.931.46C；15时 24.922.00C。为了评估 eZscan 测量值变化和室温变化之间的关系，我们用计算机计算了12时和15时温度差和 eZscan 测量值之间的相关关系。没有发现显著差异（p=0.25）。“并发症”亚组（n=23）和“无并发症”亚组（n=16）中的光谱分析值列于表1。这些结果表明了用 HRV/PSA 区分并发症病人的效力，我们用它在数量很少的病人中获得了具有高统计显著性的差异。eZscan 脚部电导和 LF norm n.u. % 测量值之间的相关是显著的，r=0.3
11、3（p=0.03）。考虑到试验人群规模有限，这结果还是不错的。因为已知 HRV 受到年龄的影响，为了提供 LF HRV 的估计值，我们用 eZscan 测量值、年龄、BMI 和 HbA1c 生成了模型。这个模型和实际值相关，相关系数 r=0.74, p0.0001。在这一线性回归模型中，eZscan 脚部测量值的相关系数是显著的，p0.044。结论本项研究结果突出表明了糖尿病人组电化学电导的明显下降，特别是在手、脚部分。即使在针对年龄进行校正以后也是如此。这一点与下列著名的观察结果相符：糖尿病人排汗有问题（20）。血糖控制不良在交感神经小纤维（它使外分泌腺活跃）损害中所起的作用获得广泛认可，并被加以评估（1、3、4）。eZscan 测量到的皮肤电导和汗液氯浓度的下降，更进一步证明了这类异常。该病的严重程度（通过各种并发症的存在加以评估）和 eZscan 测量值之间关系的明显
