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1、人工合成抗菌药重点：喹诺酮类抗菌作用机制、临床应用、TMP 与 SMZ 的协同抗菌机制及临床应用。一、 喹诺酮类药物第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸。仅用于泌尿道和肠道感染第三代：氟喹诺酮类主流药第四代：新氟喹诺酮类“呼吸道喹诺酮类药物”【药理作用】1.抗菌谱广，杀菌作用强，对G+ 、 G-、铜绿假单胞菌、结核、支原体、衣原体、厌氧菌、军团菌等各种菌均有作用。2.药动学特性好：吸收迅速完全，分布广，浓度高，可杀菌，t1/2 长。3.细菌对本类药物与其他抗菌药物之间无交叉耐药性。4.临床应用广：呼吸道、尿路、骨关节及皮肤软组织。5.不良反应少、轻微：恶心、光敏性皮炎和骨关节病。【抗菌作用机制】1.抑
2、制 DNA 回旋酶 :这是该类药物抗革兰阴性菌的主要机制。通过形成DNA 回旋酶 -DNA-喹诺酮三元复合物，抑制回旋酶切口和封口功能，从而阻止DNA 复制。此类药物对人体内的拓扑异构酶II 影响较小。2.抑制拓扑异构酶IV( 解链酶 ) :这是该类药物抗革兰阳性菌的主要机制。喹诺酮通过抑制其解旋活性，干扰DNA 复制。3.其他：诱导DNA 错误复制及抗生素后效应等。【耐药机制】交叉耐药，故两种喹诺酮药不能交替使用。与其他类别药无交叉耐药。1.酶与药物亲和力下降；2.细菌细胞膜孔蛋白通道改变或缺失，使细菌对药物的通透性降低，进入菌体的药物减少；3.药物外排增加。【临床应用】1.泌尿生殖道感染：
3、首选环丙沙星、氧氟沙星、 -内酰胺；铜绿假单胞菌：环丙沙星2.呼吸道：耐青霉素肺炎链球菌：左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素联用；代替大环内酯类治疗支原体、衣原体肺炎、军团病。3.肠道与伤寒：志贺菌痢疾、胃肠炎、伤寒、副伤寒4.旅行性腹泻【不良反应】胃肠反应、中枢神经系统毒性：CNS 兴奋表现、皮肤反应及光敏反应、幼年动物软骨组织损害、肝、肾功能损害、跟腱炎、心脏毒性常用药物：诺氟沙星(norfloxacin) ：用于泌尿系和肠道感染。环丙沙星 (ciprofloxacin) ：应用广，是体外抗菌活性最强的药物，用于革兰阴性菌、耐药菌株感染。氧氟沙星 (ofloxacin) 和左氧氟沙星（左旋体）
4、 ：用于全身感染 左氧氟沙星活性更强，不良反应更小。二、磺胺类药物（对氨基苯磺酰胺衍生物）广谱抑菌药。曾广泛应用于临床，不良反应使应用受限。1.用于全身感染的磺胺类（易吸收）：磺胺嘧啶 (SD)、磺胺甲恶唑(SMZ) 。2.用于肠道感染的磺胺类（难吸收）：柳氮磺吡啶 (sulfasalazine，SASP)治疗非特异性结肠。3.外用磺胺药：磺胺嘧啶银(SD-Ag) 用于烧伤、创伤伴铜绿感染。磺胺醋酰(SA-Na)用于眼部感染。【抗菌作用机制】磺胺类药物结构与对氨基苯甲酸（PABA ）相似，与PABA 竞争菌体二氢- 1 -叶（？）酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成，影响核酸合成而抑制细菌的生长繁殖。【
5、抗菌谱】广谱、抑菌对 G+、 G-及衣原体、原虫，放线菌、铜绿假单胞菌有效，对立克次体、支原体、螺旋体、病毒无效。【临床应用】1.流行性脑脊髓膜炎（流脑）：首选 SD2.泌尿道、消化道、呼吸道感染：SMZ+TMP3.溃疡性结肠炎：SASP4.烧伤或大面积创伤后的创面感染：SD-Ag5.眼部感染：磺胺醋酰【不良反应】1.肾损害：易在尿中沉积（尤其是中性或酸性环境下）引起结晶尿、尿痛、血尿、无尿导致肾脏损害。防治措施：服等量 NaHCO3 ，以碱化尿；多饮水，加速排泄2.过敏反应：交叉过敏。3.血液系统反应：白细胞、血小板减少、再生障碍性贫血。4.其它： CNS 反应、肝损害。甲氧嘧啶（ trim
6、ethoprim, TMP ）磺胺增效剂作用机制： 抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸合成，阻止细菌核酸合成而抑制细菌生长繁殖。易耐药，不单用TMP 不良反应： TMP 毒性低，但长期用可致四氢叶酸缺乏,可同服叶酸对抗。磺胺类药物与甲氧嘧啶合用：协同作用，双重阻断细菌叶酸的合成代谢。增强抗菌作用；扩大抗菌谱；延缓耐药性。TMP 不良反应： TMP 毒性低，但长期用可致四氢叶酸缺乏,可同服叶酸对抗。三、其他合成类抗菌药呋喃妥因 (呋喃坦叮， nitrofurantoin ）：治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强呋喃唑酮 (痢特灵， furazolidone ）：口服不吸收，治疗肠炎和痢疾甲硝唑：对厌
7、氧菌，阿米巴、阴道滴虫、都有效。SD 流脑首选SD +TMP （ 10： 1）双嘧啶片SMZ 泌尿道、消化道和呼吸道感染。与甲氧苄啶合用SMZ+TMP （ 5：1）复方新诺明片TMP 与 SMZ 的协同抗菌机制及临床应用。？ 内酰胺类抗生素重点：青霉素及头孢菌素的抗菌作用、抗菌谱、适应症、不良反应及其防治【抗菌机制】：1.抑制细菌细胞壁粘肽合成酶（青霉素结合蛋白）2.触发细菌自溶酶活性【耐药机制】： .细菌产生 -内酰胺酶1.酶与药物牢固结合， “牵制机制”2.青霉素结合蛋白的改变3.胞壁或外膜通透性改变4.增强药物外排5.缺乏自溶酶一、青霉素类抗生素（一）、窄谱青霉素类- 2 -青霉素 G（
8、 penicillin G ） 有机酸，易被酸、碱、醇、金属离子破坏，不耐热，干燥粉末稳定，可放数年，溶于水后极不稳定，易降解失效，故应临用现配。常用其钠盐或钾盐。剂量用国际单位U 表示，其他青霉素均以mg 为剂量单位。【 体内过程】不宜口服。通常作肌内注射，吸收迅速且完全。能广泛分布于全身各部位。剂型：水溶液、混悬剂和油剂。【抗菌作用】抗菌作用很强，在细菌繁殖期有高度抗菌活性：球菌 G+：溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、敏感金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌；球菌 G-：脑膜炎球菌和淋球菌；杆菌 G+：如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气杆菌、荚膜杆菌、破伤风杆菌、乳酸杆菌；少数 G-：百日咳杆菌
9、；螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体；放线菌。【临床应用】1 G+球菌和杆菌：溶血性链球菌引起的咽炎、蜂窝织炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、心内膜炎等；肺炎球菌所致的大叶肺炎、支气管肺炎、脓胸等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；敏感金葡萄球菌引起的疥、痈、败血症；白喉、破伤风、急性坏疽和产气荚膜梭菌所致的菌血症。2 G-球菌：淋球菌引起的淋病；脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎。3放线菌及螺旋体：放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等的治疗。【不良反应】1.变态反应：皮肤过敏及过敏性休克防治措施：严格掌握适应证；详细询问过敏史；给药前做皮试；现用现配；每次注射后严密观察30 分钟；初次使用、间
10、隔3 天以上及换批号重新皮试备好抢救药品及器材。 一旦发生过敏性休克， 应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素 0.5 1.0mg，同时采用其他急救措施。2.赫氏反应（ Herxheimer reaction ）：梅毒、钩体病时用青霉素治疗可能出现症状加剧现象。表现：全身不适、寒战、发热、咽痛、心动过速、休克等治疗：氢化可的松静滴或地塞米松静注3.其他：局部刺激（肌肉注射局部可发生周围神经炎），高血钾，高血钠（二）、耐酸青霉素类药物：青霉素 V 特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱 PG，较 PG 弱。易被青霉素酶水解，故对大多金葡萄球菌无效。（三）、耐酶青霉素类通过改变侧链空间位置障碍作用使 -内酰胺环不被
11、水解。苯唑西林，氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等【抗菌特点】耐酸、耐酶，可口服。对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ MRSA ）有一定作用。（四）、广谱青霉素类药物：氨苄西林、阿莫西林（羟氨苄西林）、匹氨西林共同特点：- 3 -（1）广谱（2）耐酸但不耐酶，可口服。（3）对 G-杆菌有较强作用（对铜绿假单孢菌无效。）氨苄西林（ ampicilin ）【临床应用】：敏感菌所致的伤寒和副伤寒、泌尿道、呼吸道感染等。【不良反应】：与青霉素G 有交叉过敏反应。阿莫西林(amoxycillin)特点：对肺炎球菌、变形杆菌作用比氨苄强。更耐酸。相同剂量下，血药浓度比氨苄高。【临床应用】：下呼吸道感染、伤寒和幽门弯
12、曲菌感染。（五）、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类药物：羧苄西林、磺苄西林、替卡西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林。特点：不耐酸，不耐酶，仅注射给药。抗菌谱广，对铜绿假单胞菌有较强的作用， G-菌有效。羧苄西林特点：广谱，对G-杆菌有较强作用（特别是铜绿假单孢菌），不耐酸不耐酶【临床应用】：铜绿假单孢菌感染、严重G菌感染（六）、主要作用于G- 菌的青霉素类药物：美西林、匹美西林、替莫西林。特点：主要作用于G-菌（铜绿假单胞菌除外）； 对 -内酰胺酶稳定；对G+菌作用差。二、头孢菌素类抗生素（分为四代）共同特性：（与青霉素类相比）1.作用机制相同；2.对 -内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药；3.抗菌谱广
13、，抗菌作用强；4.毒性低，过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应(20%) ；5.t?长，分布广，穿透力强，前列腺、脑脊液、房水的浓度能达到有效浓度；6.临床用途广泛。【体内过程】1.多数药物要im 、 iv，少数药物可po（头孢氨苄，头孢克罗等）2.im ，分布广泛3.第三代药物在前列腺、脑脊液、房水的浓度能达到有效浓度4.t1/2 短 :0.52 h，但头孢曲松t1/2 为 8h【不良反应】1.过敏：偶见过敏性休克，5 10与青霉素有交叉过敏反应；2.肾毒性：依次降低。头孢噻啶、头孢噻吩、头孢氨苄在大剂量时可能损害近曲小管；3.口服：胃肠道反应；静注：静脉炎；4.三、四代可能有二重感染。特点及应用：第 1 代：对 G+ 菌作用强，不耐酶。用于尿路、皮肤及软组织感染。第 2 代：对 G+ 菌作用比第一代稍差，对 G-作用增强。用于 G-杆菌感染，败血症等。第 3代：对 G- 作用强。新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，用于G+ 或 G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等。第 4代：治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。各代头孢菌素类药物比较- 4 -药物
