花生四烯酸代谢物及其作用学习教案

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1、会计学1花生花生(hu shn)四烯酸代谢物及其作用四烯酸代谢物及其作用第一页，共53页。膜磷脂膜磷脂 PLA2 PLA2 自体活性物质自体活性物质(wzh)(autacoids)(wzh)(autacoids)花生四烯酸花生四烯酸(arachidonic acid(arachidonic acid，AAAA，二十碳四烯酸，二十碳四烯酸) )二十碳酸类化合物二十碳酸类化合物(eicosanoids) (eicosanoids) 血小板活化因子血小板活化因子(PAF)(PAF) 环氧酶环氧酶 前列腺素类前列腺素类(prostaglandins, PGs)(prostaglandins, PGs)

2、 血栓素类血栓素类(thromboxanes, TXs)(thromboxanes, TXs) 5- 5-脂氧酶脂氧酶 白三烯类白三烯类(leukotrienes, LTs)(leukotrienes, LTs) 12- 12-脂氧酶脂氧酶 12- 12-过氧化羟基花生四烯酸过氧化羟基花生四烯酸(12-(12-HPETE)HPETE) 脂氧素类脂氧素类(lipoxins, LXs)(lipoxins, LXs) 15- 15-脂氧酶脂氧酶 羟基环氧素类羟基环氧素类(hepoxilins, HXs) (hepoxilins, HXs) 第1页/共52页第二页，共53页。游离花生四烯酸的量很少，绝

3、大多数结合在细胞膜磷脂(如肌醇磷脂、卵磷脂)的甘油第2位碳上，需要时经酶水解而释放出来花生四烯酸在体内可转变成各种代谢产物，大多数具有很强的生理作用，而且作用广泛，是细胞调节的重要物质参与炎症反应、疼痛、发热免疫系统的调控调节血压，诱发(yuf)血液凝固生殖系统、呼吸系统、胃肠道、心血管系统肾功能第2页/共52页第三页，共53页。第第1 1节节 前列腺素前列腺素 一、前列(qinli)腺素的化学花生四烯酸通过环氧酶途径，生成不稳定的环内过氧化物PGG2 和PGH2，然后在多种酶的作用下，生成两类化合物：前 列 (qinli)腺 素 类 ， 为 前 列(qinli)烷酸(prostanoic a

4、cid)的衍生物，如PGD2、PGE2血 栓 素 类 ， 为 血 栓 烷 酸(thrombanoic acid)的衍生物，如TXA2均属于二十碳酸代谢产物，统称为前列(qinli)腺素类化合物，或二十碳酸类化合物 第3页/共52页第四页，共53页。( (一一) ) 前列腺素的化学结构和分类前列腺素的化学结构和分类前前列列腺腺素素是是一一族族含含有有2020个个碳碳原原子子的的不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸，天天然然的的PGPG为为前前列烷酸列烷酸( (前列腺酸前列腺酸) )的衍生物的衍生物前前列列烷烷酸酸以以二二十十碳碳酸酸为为基基本本骨骨架架，由由1 1个个五五碳碳环环( (环环戊戊烷烷) )和和

5、2 2条条侧侧链组成，其中链组成，其中1 1条侧链末端为羧基条侧链末端为羧基根根据据环环上上取取代代基基和和双双键键位位置置的的不不同同，可可分分为为A A、B B、C C、D D、E E、F F、G G、H H、I I等等九九类类；每每类类又又根根据据侧侧链链上上双双键键的的多多少少分分为为3 3种种，如如PGE1PGE1、PGE2PGE2及及PGE3PGE3，右右下下角角的的数数字字代代表表侧侧链链上上的的双双键键数数；PGFPGF第第9 9位位碳碳上的羟基有立体异构体，又分为上的羟基有立体异构体，又分为PGFPGF 和和PGFPGF 两类两类 PGG2PGG2和和PGH2PGH2是是前前

6、列列腺腺素素合合成成的的中中间间产产物物，C9C9、C11C11之之间间有有过过氧氧化化桥，称为内过氧化物桥，称为内过氧化物 PGI2PGI2有有双双环环(shun (shun hun)(hun)(环环戊戊烷烷及及含含氧氧的的五五原原子子环环) )，称称前前列列环素环素 TXA2 TXA2分子中无前列烷酸的基本骨架分子中无前列烷酸的基本骨架 第4页/共52页第五页，共53页。(二) 前列腺素的生物合成和分布各组织的细胞膜磷脂在各种刺激物对膜的作用下(如血小板膜可被胶原、ADP、凝血酶、去甲肾上腺素等刺激，其它细胞膜可被缓激肽、血管(xugun)紧张素、组胺等刺激)，激活磷脂酶C (PKC)，促

7、进磷脂酰肌醇(PI)代谢，生成磷脂酸(PA)在Ca2+的协同作用下，激活磷脂酶A2 (phospholipase A2，PLA2)，使AA游离出来AA一旦从细胞膜磷脂释放后，立即被代谢 第5页/共52页第六页，共53页。AA在前列腺素内过氧化物合成酶的作用下，形成过氧化中间体PGG2在过氧化物酶作用下，使过氧化羟基还原成羟基化合物PGH2然后在各种特异性前列腺素合成酶的催化下，产生各种前列腺素在血小板与巨噬细胞内有血栓烷合成酶(为细胞色素P450样血色素硫醇蛋白(dnbi)，可催化PGH2转变成血栓烷A2 (TXA2)在血管内皮细胞与平滑肌细胞中有前列环素合成酶(为结合于膜的细胞色素P450样

8、酶)，可催化PGH2转变成前列环素(PGI2)20余种前列腺素已从不同组织分离得到第6页/共52页第七页，共53页。第7页/共52页第八页，共53页。内过氧化物酶为膜结合(jih)的血色素蛋白，哺乳类动物细胞(除红细胞和淋巴细胞外)均有此酶内过氧化物酶有两种催化活性，即环加氧酶(cycloxygenase，COX)与过氧化物酶活性环加氧酶(cyclooxygenase)有两种同工酶 COX-1和COX-2 第8页/共52页第九页，共53页。COX-1为结构型，存在于大多数细胞内，如血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌、肾功能等的调节，在体内以COX-1为主CO

9、X-2为诱导型，在正常情况下并不存在，仅在各种化学、物理性损伤(snshng)和生物因子(细胞因子、生长因子、内毒素等)刺激下，PLA2激活，水解细胞膜磷脂，生成AA，进而经COX-2催化加氧生成PGs第9页/共52页第十页，共53页。阿司匹林与吲哚美辛(消炎痛)对COX-1的抑制作用大大(d d)强于COX-2氟比洛芬对COX-1的抑制作用则稍强于对COX-2的抑制作用塞来昔布对COX-2的抑制作用大大(d d)强于COX-1罗非昔布和尼美舒利是高度选择性的COX-2抑制剂非选择性COX抑制剂在解热镇痛抗炎时因抑制了COX-1而有明显副作用选择性COX-2抑制剂有很好的解热镇痛抗炎作用而不良

10、反应减轻第10页/共52页第十一页，共53页。PGs广泛存在于哺乳动物的所有体液和组织液中，发挥多种生理效应，在心血管系统、生殖系统(shn zh x tn)、神经系统、内分泌系统尤为明显(三) 前列腺素的代谢PGs经多种方式在体内被代谢，主要途径为脱氢与还原，参与降解的脱氢酶广泛存在于哺乳动物的各种组织中主要代谢方式是被前列腺素-15-脱氢酶(存在于肾、肝、肺)代谢，将15位的羟基转变为酮基对某些PG，可将13-14位间的双键还原而使之失去活性其它：将第20位碳氧化成羟基或进一步氧化成二羧酸、自羧基链脱去2碳单位、脱氢等第11页/共52页第十二页，共53页。肺是代谢灭活PGs的主要器官，而且

11、是选择性灭活(如经过1次肺循环分别代谢PGE2、PGE1、PGF2的95%、75%、58%，但不代谢PGA、PGI2、6-keto-PGE1)PGI2可经水解(shuji)为无活性的6-keto-PGF1，再经-氧化而由尿排出；TXA2可经水解(shuji)为TXB2，也可再经-氧化。通常测定6-keto-PGF1和TXB2以表示PGI2和TXA2的含量或活性体内各类PGs也可在各种酶的作用下相互转化，如PGF经9-羟基脱氢酶的作用而转变成PGE，肾、血管中的PGE2可 经 9-酮 基 还 原 酶 转 变 成PGF2；PGE2可转变成PGA2，PGA2可转变成PGB2 第12页/共52页第十三

12、页，共53页。二、前列腺素受体及信号转导前列腺素效应的多样性是由多样化的受体介导根据对血小板聚集和血管舒张的调节将PG受体分为多种亚型，并经配体结合、克隆、选 择 性 阻 断 剂 等 证 实 ， 包 括DP(PGD)、 FP(PGF)、 IP(PGI2)、TP(TXA2)、 EP(PGE)等 ， EP分 为EP1(平滑肌收缩)、EP2(平滑肌舒张)、EP3、EP4PG受体被激动(jdng)后的信号跨膜转导皆涉及G蛋白。在血小板和平滑肌涉及两类第二信使：激活或抑制腺苷酸环化酶(使cAMP增加或减少)，激活PLC (生成IP3、DG，而使细胞内Ca2+增高)第13页/共52页第十四页，共53页。在

13、血小板，前列腺素内过氧化物及TXA2可激动TP受体，伴随的PLC激活则促使细胞内Ca2+释放，引起血小板聚集(jj)和TXA2释放PGI2与IP受体结合后激活腺苷酸环化酶，抑制血小板聚集(jj)PGE1也可与IP受体相互作用PGD2与DP受体相互作用后也激活腺苷酸环化酶PGE2可激动EP受体、IP受体、DP 受体选择性的TP受体阻断剂磺曲苯(Sulotroban)及 伐 哌 前 列 素(Vapiprost)口服后可使正常人及动脉粥样硬化患者的血小板聚集(jj)被抑制 第14页/共52页第十五页，共53页。三、前列腺素的作用三、前列腺素的作用前列腺素生理作用的特点在于多样性与广泛性前列腺素生理作

14、用的特点在于多样性与广泛性同同一一族族中中各各种种前前列列腺腺素素基基本本上上具具有有相相同同的的生生物物学学作作用用，但但强强度不同度不同同一前列腺素对不同组织的作用不同同一前列腺素对不同组织的作用不同机体各个组织及器官均有前列腺素机体各个组织及器官均有前列腺素( (一一) ) 对免疫系统的作用对免疫系统的作用单核单核- -巨噬细胞是合成前列腺素的主要免疫细胞巨噬细胞是合成前列腺素的主要免疫细胞淋淋巴巴细细胞胞与与巨巨噬噬细细胞胞相相互互作作用用，可可使使淋淋巴巴细细胞胞从从胞胞膜膜释释放放花花生四烯酸，然后生成各种代谢物生四烯酸，然后生成各种代谢物分泌前列腺素的免疫细胞具有被动附着性分泌前

15、列腺素的免疫细胞具有被动附着性( (猪除外猪除外(chwi)(chwi)在动物，在动物，B B细胞及抑制性细胞及抑制性T T细胞也能合成前列腺素细胞也能合成前列腺素第15页/共52页第十六页，共53页。前列腺素具有免疫调节作用，其作用的主要靶细胞为淋巴细胞1. 前列腺素对细胞免疫的作用抑制T细胞分化和增殖(zngzh) 多种物质如抗体被覆红细胞、内毒素、肠毒素、免疫复合物、 丝裂原等，可刺激外周血单核细胞增加前列腺素的分泌，抑制淋巴细胞转化，抑制程度与PGE2的水平有关抑制淋巴因子的产生 当T细胞对抗原或其他刺激因子反应时释放许多淋巴因子，可杀伤靶细胞和调节免疫；前列腺素可减少IL-2产生，抑

16、制T细胞的有丝分裂，抑制细胞免疫反应第16页/共52页第十七页，共53页。抑制(yzh)细胞溶解反应 细胞毒性T细胞具有对靶细胞的细胞毒作用和杀伤作用，即细胞溶解反应。前列腺素可增加细胞内cAMP，抑制(yzh)致敏淋巴细胞杀死靶细胞。吲哚美辛能明显增加人外周血单核细胞的细胞毒作用抑制(yzh)NK细胞活性 正常动物均有NK细胞。NK细胞对各种肿瘤细胞呈现细胞毒作用。宿主细胞和肿瘤细胞均可产生前列腺素。前列腺素在体外是NK细胞活性的强抑制(yzh)剂第17页/共52页第十八页，共53页。2. 前列腺素对体液免疫的作用 前列腺素对抗体形成有抑制作用，其机制可能是通过直接作用于形成抗体的B细胞，作

17、用于辅助性T细胞和抑制性T细胞肿瘤细胞可分泌前列腺素而抑制体液免疫反应吲哚美辛可促进小鼠B细胞在体内和体外对SRBC刺激的抗体应答前列腺素可使cAMP水平升高，当细胞内cAMP增加时，抗体生成细胞增多，此仅限于培养前12-24h，这可能是由于PGE2促使B细胞与T细胞分化(fnhu)所致 第18页/共52页第十九页，共53页。3. 前列腺素对巨噬细胞的作用巨噬细胞生成(shn chn)前列腺素，反过来可抑制巨噬细胞自身的增殖PG抑制巨噬细胞的伸展、附着与移动等PG抑制干扰素激活巨噬细胞杀肿瘤细胞活性PGE能抑制人外周血单核细胞抗肿瘤细胞的细胞毒作用但PG也促进巨噬细胞的某些功能，如增强巨噬细胞

18、的吞噬功能4. 前列腺素及其衍生物在细胞介导的器官移植排斥反应中有重要作用。PGE2、PGI2可阻止T细胞分化，逆转肾移植排斥反应第19页/共52页第二十页，共53页。vv前列腺素的免疫调节机制(jzh)：vv抗原刺激淋巴细胞，活化分泌淋巴因子vv淋巴因子一方面进一步活化淋巴细胞，构成正反馈vv另一方面淋巴因子激活产生PGE的细胞(如巨噬细胞)分泌PGE，再抑制T细胞、B细胞的功能，构成负反馈vv前列腺素对淋巴细胞的作用一般是抑制性的，但PG对淋巴细胞分化常具有促进作用vv前列腺素的负反馈调节作用: vv通过抑制PG的合成，可纠正免疫抑制状态vvPG可治疗某些免疫功能亢进性疾病 第20页/共5

19、2页第二十一页，共53页。(二) 心血管系统PGE类可使大多数动物(包括人)的大多数血管床，包括小动脉、毛细血管前括约肌、毛细血管后小静脉，呈现舒张，而对大静脉无作用。PGE类通常可使血压下降，使 大 多 数 器 官 (心 脏 、 内 脏(nizng)及肾)血流量增加，在高压患者，这些效应特别明显。由于血压下降，反射性地引起心收缩力增强、心率加快而使心输出量增加PGD2可产生血管收缩效应及舒张效应 ， 在 大 多 数 血 管 床 (内 脏(nizng)、冠脉及肾)对低浓度的PGD2呈舒张反应，而肺动脉对PGD2呈收缩反应 第21页/共52页第二十二页，共53页。PGF2对不同(b tn)动物的

20、不同(b tn)血管床作用不同(b tn)，可使人肺动脉及肺静脉强烈收缩，对人血压无影响前列腺素内过氧化物对血管的作用比较复杂：它本身的主要作用可使血管收缩，但由于被迅速转化为PG，特别是PGI2，可伴有血管舒张PGI2是血管舒张的生理性调节剂，静注PGI2可引起明显的血压下降，作用比PGE2 强5倍，并伴有心率加速TXA2是强烈的血管收缩剂 第22页/共52页第二十三页，共53页。(三) 血小板PG及TXA2可调节血小板功能由血管内皮生成的PGI2可抑制血小板聚集而呈现抗血栓形成作用TXA2是血小板中花生四烯酸的主要代谢产物，它具有生理性的、强大的促进(cjn)血小板聚集和释放作用，该作用可

21、被阿司匹林所抑制(四) 平滑肌 1. 支气管平滑肌 对支气管平滑肌，PGF类、PGD2、PG内过氧化物和TXA2可使之收缩，而PGE类、PGI2可使之舒张。哮喘患者对PGF2特别敏感，可引起强烈的支气管痉挛。哮喘患者在喷雾吸入PGE1及PGE2可产生支气管舒张，但偶见支气管痉挛第23页/共52页第二十四页，共53页。2. 子宫平滑肌 在未受孕者，对PGF类及TXA2均呈收 缩 反 应 ， 对 PGE类 呈 舒 张(shzhng)反应在受孕者对PGF类及低浓度的PGE2呈收缩反应，对PGI2和高浓度的PG E2则呈舒张(shzhng)反应3. 胃肠平滑肌 其主要的纵肌，对PGE类及PGF类均呈收

22、缩反应；而其环肌，对PGE类呈舒张(shzhng)反应PG内过氧化物、TXA2及PGI2均能使胃肠道平滑肌收缩，但均较PGE类和PGF类的为弱 第24页/共52页第二十五页，共53页。(五) 胃肠分泌PGE及PGI2可抑制由饮食、组胺或胃泌素(gastrin)所致的胃酸分泌，分泌液、酸度及胃蛋白酶含量均降低，这可能是直接作用于分泌细胞所致PGE可增加胃和肠的粘液分泌，PGE可作为胃粘膜的保护(boh)物质PGE及PGF均可增加水和电解质向肠管的转运，在应用PG时可发生水性腹泻；但PGI2无此作用 第25页/共52页第二十六页，共53页。(六) 神经系统将PGE注入脑室可使体温持续性地增高，解热

23、药并不能使之下降。细 菌 内 毒 素 引 起 体 温 升 高(shn o)时，脑脊液中PG的含量增加，抑制前列腺素合成的解热药对此有解热作用。内毒素可引起PG(特别是PGE)的合成和释放，PG可作用于体温调节中枢而使体温上升将PGE作皮内注射可引起疼痛，因为PGE可使神经末梢对接受机械性或化学性刺激的刺激阈降低，或对致痛物质(如缓激肽)的敏感性增加所致刺激交感神经后，由于组织活动的增加而引起肾上腺素髓质及脾的PG释放。被释放出来的PG可反馈性地抑制神经末梢释放神经递质 第26页/共52页第二十七页，共53页。(七) 肾及尿液生成(shn chn)PG可通过改变肾血流量及直接作用于肾小管而影响肾

24、排泄盐和水PGE2和PGI2可使肾血流增加而促进利尿、排钠和排钾，但肾小球滤过率降低PGE类也可抑制抗利尿激素所致的水再吸收TXA2则可使肾血流量减少及肾小球滤过率降低PGI2、PGE2及PGD2能直接作用于肾近球细胞而引起肾皮质释放肾素第27页/共52页第二十八页，共53页。(八) 内分泌系统PG可影响许多内分泌系统组织的反应，如PGE2可增加循环中促肾上腺皮质激素、生长激素及促性腺激素的水平；增加肾上腺甾体激素的生成、胰岛素的分泌；有类似促甲状腺激素及类似促黄体素(黄体生成素, LH)的作用(九) 代谢作用PGE类可抑制(yzh)脂肪组织的脂解率以及抑制(yzh)儿茶酚胺或其它脂解激素所致

25、的脂解作用具有某些类似胰岛素对糖代谢的作用有甲状旁腺样作用，可产生骨钙动员第28页/共52页第二十九页，共53页。四、内源性前列腺素和血栓素在生理功能和病理学中的意义 (一) PGI2 - TXA2的平衡与疾病TXA2及PGI2由同一前体PGH2经两种极相类似(li s)、具有组织特异性的酶催化生成，而它们的生物学作用完全相反，TXA2可促使血小板聚集及平滑肌收缩，PGI2具有强烈地抑制血小板聚集及使平滑肌松弛的作用，它们之间的平衡起到了维持恒定的生理功能动态平衡的作用，主要表现在血小板聚集、血管舒缩、血栓形成等方面凡倾向于血栓形成的因素均与TXA2生成增多/ PGI2减少有关，PGI2 -

26、TXA2的平衡失调与许多心血管疾病有关 第29页/共52页第三十页，共53页。1. 动脉(dngmi)粥样硬化和血栓形成 血小板聚集时释放的-血栓球蛋白可侵入血管壁而干扰PGI2的 合 成 ； 血 小 板 粘 附 在 动 脉(dngmi)内壁的损伤部分，它释放出来的PGG2和PGH2生成TXA2，又引起血小板聚集和血管收缩；损伤严重时，该局部合成PGI2的功能完全消失；病变部位内皮细胞增生，动脉(dngmi)中层的平滑肌细胞移行至血管内层，病理性增生引起动脉(dngmi)粥样硬化2. 冠心病心绞痛和心肌梗死 冠心病患者循环血中血小板的粘附、聚集和释放活性均增加；急性心肌梗死发病后存活者的循环中

27、的血小板转化TXA2的活性增强3. 其它 动脉(dngmi)血栓、深静脉血栓、多发性静脉血栓、肾病综合征、糖尿病患者的血小板生成TXA2增多，糖尿病人血管生成PGI2的能力下降第30页/共52页第三十一页，共53页。(二) 生殖和分娩在人，PG对于受精是必需的；男性不育者的精子中PG含量较低；PG也可通过对宫颈粘液、输卵管运动、卵子运输、囊状卵泡的发生及排卵的作用而影响受精月经期，PGE2和PGF2在血浆中的浓度升高，也出现于经血中；内膜组织中PGF2浓度的升高引起子宫(zgng)平滑肌收缩而产生行经；非甾体类抗炎药通过抑制PG可明显减少经期的不适在妊娠期，胎膜生成PGs的能力日增；在分娩时，

28、血及羊水中PGs浓度增高；PGE1、PGE2及PGF2是有效的终止早孕的药物 第31页/共52页第三十二页，共53页。(三) 炎症反应致炎部位的渗出液中含有多种PGs： PGE1、 PGE2、 PGF1、PGF2释放的PGs可介导某些(mu xi)炎症反应(如舒张血管、增加局部血流量、引起水肿、促进白细胞游走)具有抑制PG合成的解热镇痛抗炎药有确切的抗炎作用 第32页/共52页第三十三页，共53页。五、前列腺素的治疗应用(一) 终止妊娠 PG用于终止中期妊娠疗效好，将PG与米非司酮或甲氨蝶呤合用有效率达99%或96%；地诺前列素及其衍生物卡前列素、地诺前列酮及其衍生物甲烯前列素和硫前列酮、PG

29、E1的衍生物吉美前列素(二) 胃细胞保护作用 某些PG的衍生物具有抑制胃溃疡的能力，称为(chn wi)胃细胞保护作用，具有重要的治疗意义。如PGE1的衍生物米索前列醇、PGE2的衍生物阿巴前列素和恩前列素第33页/共52页第三十四页，共53页。(三) 缺血性疾病 PGI2和依洛前列素对正常人和心绞痛患者可降低动脉压、降低肺血管阻力、抑制(yzh)血小板聚集，但某些严重的冠心病患者，用药后仍可发生典型的心绞痛和心肌缺血症状，因为它们的舒张血管作用使血流不能流至缺血区(四) 青光眼 PGF2可降低眼内压，其衍生物拉坦前列素和乌诺前列素试用于治疗青光眼第34页/共52页第三十五页，共53页。六、前

30、列(qinli)腺素类药物前 列 (qinli)地 尔 、 米 索 前 列(qinli)醇、恩前列(qinli)素、阿巴前列(qinli)素、地诺 前 列 (qinli)酮 、 依 前 列(qinli)醇 、 依 洛 前 列(qinli)素等七、前列(qinli)腺素合成抑制药及前列(qinli)腺素受体阻断药(一) 前列(qinli)腺素合成抑制药1. 非甾体抗炎药2. 抗血小板药：过氧苯唑、吡吗格雷、利多格雷，其中利多格雷既抑制血栓素合成酶，又拮抗血栓素和前列(qinli)腺素内过氧化物受体(二) 前列(qinli)腺素受体阻断药如磺曲苯、伐哌前列(qinli)素 第35页/共52页第三十

31、六页，共53页。第第2 2节节 白三烯白三烯白三烯(1eukotrienes，LTs)，也称白细胞三烯，是花生四烯酸经5-脂氧酶代谢而生成的一组具有广泛生物学活性的脂类介质 包括LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4及LTF4等(右下角的数字表示双键数)，均为含有(hn yu)3个双键的不饱和脂肪酸(羟基直链脂肪酸)慢反应物质，为LTC4、LTD4、LTE4等的总称白三烯在体内分布广，具有高度的生物活性及广泛的药理作用，对许多组织和系统都有影响，同时参与了多种疾病的病理过程 第36页/共52页第三十七页，共53页。一、白三烯的生物合成花生四烯酸(5，8，11，14-二十碳四烯酸)属二

32、十碳四烯酸类，其结构中含有20个碳原子并含有4个不饱和键AA存在于膜磷脂中，需要磷脂酶的作用才能从膜磷脂中释放出来AA释放仅经一步，主要通过磷脂酶A2的酶解AA也可经过两步被释放出来，由磷脂酶C及二酰甘油脂肪酶(DG lipase)参与(cny)也可由磷脂酶D及磷脂酶A2参与(cny)磷脂酶D存在于吞噬细胞内 第37页/共52页第三十八页，共53页。由AA经5-LO合成(hchng)白三烯的途径：经5-LO氧化为5-羟基过氧化廿碳四烯酸(5-HPETE)，继由白三烯A4合成(hchng)酶转化为不稳定的白三烯A4(LTA4)， LTA4由两条途径代谢：LTA4与谷胱甘肽(GSH)通过谷胱甘肽S

33、转移酶(GSTase)催化生成白三烯C4(LTC4)，再经-谷酰基转移酶(-GluTase)脱去一分子谷氨酸形成白三烯D4(LTD4)，进而由二肽酶代谢为白三烯E4(LTE4)LTA4还 可 经 水 解 酶 水 解 为 白 三 烯B4(LTB4)LTE4经 -谷 酰 基 转 移 酶 合 成(hchng)白三烯F4(LTF4)5-HPETE很不稳定，可不经酶促脱氧形成5-羟基廿碳四烯酸(5-HETE) 第38页/共52页第三十九页，共53页。第39页/共52页第四十页，共53页。白三烯可根据结构特点分为两大类：含硫肽白三烯(SP-LTs)，包括LTC4、LTD4、LTE4、LTF4等不含硫肽白三

34、烯，包括LTB4、LTA4等二、白三烯的分布及其生物效应(一) 白三烯的分布白三烯在体内广泛存在，并在多种细胞(xbo)合成，如中性和嗜酸性粒细胞(xbo)、肥大细胞(xbo)、巨噬细胞(xbo)、血管内皮细胞(xbo)、气管上皮细胞(xbo)、星形神经胶质细胞(xbo)等一些组织和细胞(xbo)存在白三烯受体第40页/共52页第四十一页，共53页。表1 从不同来源(liyun)组织得到的白三烯 来源(liyun) LTA4 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4兔腹腔白细胞 + +人血白细胞 + + +小鼠肥大细胞瘤细胞 + +大鼠嗜碱粒细胞 + +大鼠腹腔白细胞 + + +大鼠白细胞 +大

35、鼠吞噬细胞 +小鼠吞噬细胞 +人肺 +豚鼠肺 +猫脚爪 + +第41页/共52页第四十二页，共53页。表2 具有白三烯受体的细胞及组织动物及人 细胞及组织 豚鼠 小肠、肺、子宫平滑肌、心脏、脑组织等大鼠 血白细胞、腹腔(fqing)白细胞、嗜碱粒细胞、肥大细 胞、吞噬细胞、肺、脑、肾小球等小鼠 肥大细胞、吞噬细胞、肿瘤细胞、嗜碱粒细胞 脑组织等猫 脚爪 小牛 脑血管平滑肌及微血管平滑肌 人 肺、支气管、巨噬细胞、血白细胞、肾小球等胎儿 肺 第42页/共52页第四十三页，共53页。(二 ) 白 三 烯 的 生 物 效 应(xioyng)使平滑肌收缩 对心脏的作用 对白细胞的作用 增加毛细血管渗透

36、性 LTB4与第二信使 对痛觉的作用 对粘液分泌的影响 第43页/共52页第四十四页，共53页。表3 LTs生物作用比较生物学作用 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4白细胞趋化 + 支气管收缩 + + 血管收缩 + + +毛细血管(mo x xu un)通透性增加 + + + 第44页/共52页第四十五页，共53页。1. 使平滑肌收缩 LTs对离体豚鼠气管收缩作用为组胺的 100 1000倍 ， 收 缩 强 度(qingd)顺序为LTD4 LTC4LTE4，LTB4作用最弱对豚鼠肺条的收缩作用，LTD4的作用较组胺、乙酰胆碱、P物质强25个数量级；LTB4作用稍弱，但亦比组胺强至少1个数量

37、级对人气管和肺实质组织的收缩作用较组胺约强3个数量级LTs对平滑肌的收缩力非常强，但气管平滑肌对白三烯的反应存在种属差异，大鼠和兔的平滑肌对LTC4和LTD4没有反应，而豚鼠、猴和人的平滑肌却很敏感 第45页/共52页第四十六页，共53页。2. 对心脏的作用(zuyng) LTC4、LTD4和LTE4对心脏呈负性肌力作用(zuyng)，表现为心肌收缩力减弱、冠脉血流速度降低，其作用(zuyng)强 度 顺 序 为 ：LTD4LTC4LTE4给麻醉狗静脉注射LTC4或LTD4能使冠脉明显收缩，LTE4的作用(zuyng)很弱 第46页/共52页第四十七页，共53页。3. 对白细胞的作用 LTB4

38、对多形核白细胞(PMN)和单核细胞是一种强刺激剂、趋化剂和聚集剂，可诱导人和兔的PMN脱颗粒(kl)；兔静脉注射LTB4后，促进PMN粘着于血管内皮细胞而引起快速可逆的白细胞减少症；LTB4能刺激人和动物白细胞溶酶体的分泌，还能刺激PMN超氧阴离子的产生LTC4可诱导豚鼠腹腔巨噬细胞释放超氧阴离子和过氧化氢LTC4、LTD4还能刺激巨噬细胞和人内皮细胞分泌前列腺素以上是白三烯特别是LTB4造成炎症的病理生理基础 第47页/共52页第四十八页，共53页。4. 增加毛细血管渗透性 人皮内注射(zhsh)LTC4和LTD4可造成皮疹和红斑猪和豚鼠皮内注射(zhsh)LTC4、LTD4和LTE4可引起

39、血浆外渗在仓鼠眼结膜局部使用LTC4、LTD4可引起明显的血浆外渗，LTE4的作用较弱，LTB4无此作用LTB4也可通过使白细胞粘附到毛细血管后静脉内皮细胞，间接使血管渗透性增加第48页/共52页第四十九页，共53页。5. LTB4与第二信使 LTB4与特异性受体结合后，通过增加脑内IP3的生成作为第二信使而起作用，通过胞内Ca2+的动员可迅速升高Ca2+浓度6. 对痛觉的作用 LTB4可减轻大鼠跖部注射啤酒酵母后痛觉，但白三烯也可使痛觉过敏7. 对粘液分泌的影响 LTC4、LTD4是粘液分泌的强刺激剂，以人气管粘液糖蛋白分泌为指标，比甲基胆碱(dn jin)的作用强10倍，但在猫只有用高剂量

40、时才出现这种作用 第49页/共52页第五十页，共53页。(三) 白三烯与疾病白三烯在多种疾病的发生发展过程中起重要作用，如过敏性哮喘、慢性支气管炎、休克、类风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、心脑缺血性疾病、肾炎、肝损伤、胃溃疡及各种炎症性疾病三、白三烯受体及其阻断剂白三烯(LTs)的生物学活性是通过与其特异的受体结合而实现的LTs受体的分布(fnb)较为广泛，但种属间差异较大第50页/共52页第五十一页，共53页。LT受体阻断剂：合成化合物去甲二氢愈创木酸(一种抗氧化剂)能抑制LTB4与其受体结合，也抑制LTB4的合成草药买麻藤提取物的作用与去甲二氢愈创木酸相似四、5-脂氧酶抑制剂 5-LO含有非血

41、铁离子，脂氧酶含铁区具有5个组胺酸，它们可能是铁离子结合所需要的铁离子干扰剂能干扰5-LO活性中心的铁离子，如异羟酸、齐留通5-脂氧酶活化(huhu)蛋白抑制剂，如化合物MK-886 第51页/共52页第五十二页，共53页。内容(nirng)总结会计学。PGI2有双环(环戊烷及含氧的五原子环)，称前列环素。哮喘患者在喷雾吸入PGE1及PGE2可产生支气管舒张，但偶见支气管痉挛。有类似促甲状腺激素及类似促黄体素(黄体生成素, LH)的作用。LTB4可减轻大鼠跖部注射啤酒酵母后痛觉，但白三烯也可使痛觉过敏(gumn)。四、5-脂氧酶抑制剂。铁离子干扰剂能干扰5-LO活性中心的铁离子，如异羟酸、齐留通第五十三页，共53页。