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1、浙江大学高校教师专业技术高级职务申报表姓名：吴晶晶职工号：0012052单位：医学院所在学科：病理学与病理生理学现任专业技术职务：讲师（高校）申请专业技术职务：副教授联系电话：13738031899E-mail:填报日期： 2016 年 10 月 16 日一、申请人简况姓名吴晶晶性别女出生年月1982-09-12兼任党政职务现专业技术职务讲师（高校）病理学与病所在二级学科申请专业技术职务副教授理生理学现工作单位医学院 - 基础医学系从事专业及专长分子病理学联系电话及 Email13738031899 国籍任职时间中国2012-12-30自何年月至何年月，在何地、何学校（系所）、何单位任职，任何
2、职（海外职位英文表述）1)2012-08,医学院 - 基础医学系 , ,进入我校工作工作经历学习及进修经历自何年月至何年月，在何地、何学校（何单位），何专业，学习、进修，导师1) 2007-09 2012-07山东大学遗传学 博士研究生毕业 理学博士2) 2001-09 2007-07山东大学临床医学六年制全日制普通高校本科毕业医学学士3) 2008-10 2010-10美国 Northwestern University博士联合培养 无学位1.PeerJ (IF=2.183)杂志审稿人2.浙江大学医学院病理学与病理生理学系学科秘书（2013 年 1 月至今）3.浙江省疾病蛋白质组学重点实验室
3、秘书（2013年 12月-2015 年 5 月）主要学术兼职二、申请人主要学术成就2.1 申请人标志性成果 （不超过 300 字）申请人长期致力于HMGA2 促进恶性肿瘤发生发展的分子机制研究，工作系统深入且成果丰硕。在美国西北大学， 申请者首先发现HMGA2 促进卵巢上皮细胞恶性转化，以独立第一作者在 Cancer Research（ IF=9.241）发表论著1 篇。任现职以来，依托浙大平台深入研究HMGA2在恶性肿瘤进展中的关键作用，连续以第一作者在Carcinogenesis (IF=5.368)、 Cancer Letters(IF=5.992) 、J Mol Med (IF=4.8
4、55, Top期刊 )、 Oncology Reports (IF=2.488)发表论文 4 篇，主持包括国家自然科学基金在内的国家及省部级课题4 项。2.2 主要学术成绩、 贡献、创新点科学价值或社会经济意义及影响力（不超过 3000 字）HMGA2 （ high mobility group AT-hook 2 ），即高迁移率族蛋白 A2，是一种构筑转录因子。 HMGA2 基因共有 5 个外显子和 4 个内含子，前 3 个外显子编码三个 AT-hooks 功能结构域，它们不但可以通过诱导 DNA 分子空间结构发生变化，发挥调节基因转录的作用，还可以与核内其他蛋白直接结合而发挥生物学功能，影
5、响肿瘤发生和胚胎发育等过程。申请者近年来一直致力于HMGA2 促进恶性肿瘤发生发展的分子机制研究，长时间系统深入的研究使申请者逐渐拥有了一个十分完备的实验平台和体系，包括各种载体和稳定细胞系的构建，肠道上皮细胞特异性高表达Hmga2 条件性敲入小鼠模型的构建，ChIP-on-chip 芯片、Co-IP-质谱分析结果基础上大量潜在的研究突破点等。在此基础上，申请者在卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌中发现 HMGA2 的表达与肿瘤的发生、转移、预后等密切相关，可以通过直接结合启动子区域并转录调控 IL11 、FN1、STC2、Lumican 等基因的表达而发挥作用。 此外， HMGA2 还可以与 p53、
6、MDM2 等蛋白直接结合，促进 MDM2 介导的 p53 泛素化和降解过程，降低细胞中 p53 蛋白的表达水平， 从而促进肿瘤的发生和发展。 综合申请者一系列学术贡献及创新点，大致包括以下几个方面：1)申请者在研究过程中首先在卵巢癌细胞中发现HMGA2蛋白能够直接调控EMT 相关基因的转录，促进正常卵巢上皮细胞的恶性转化和诱导卵巢癌细胞EMT 过程的发生，相关的研究成果已经发表在Cancer Research杂志（ IF=9.241）。2) 前期研究证实， 与正常结肠上皮组织相比， 结肠癌组织中 HMGA2 蛋白的表达明显增高，并且 HMGA2 的高表达与结肠癌的远处转移、预后及复发密切相关。
7、在此基础上，申请者通过 ChIP-on-chip 芯片检测，在结直肠癌中筛选出一系列可能受HMGA2 调控的下游靶基因，通过一系列分子生物学实验证实 HMGA2 蛋白能够与 IL11 和 FN1 基因的启动子区域直接结合并促进其转录， 由此激活 pSTAT3 信号通路， 进而促进结直肠癌的发生和发展， 相关研究成果已经发表在 Carcinogenesis 杂志 (IF=5.368) 。3)申请者还发现HMGA2 可以通过直接激活STC2 的转录活性而参与了高度恶性浆液性卵巢癌的上皮间质转化过程，并且通过大样本临床组织免疫组化染色分析发现HMGA2 和STC2 可作为病人独立的预后指标，与患者的
8、病理分级及病理类型密切相关。相关的研究成果已经发表在 Oncology Reports 杂志 (IF=2.488) 。4)通过对大样本临床组织标本的单因素和多因素预后分析及大数据GSEA 生物信息学分析，我们发现HMGA2 可作为乳腺癌的独立预后指标，在高分期（stage II-III ）、低病理分级（ grade I-II ）、非三阴性乳腺癌亚组分型中，HMGA2 的表达与预后呈负相关，并且发现HMGA2 能够通过激活p53 (Ser15)的磷酸化而增加乳腺癌的化疗耐药性。相关的研究成果已经发表在 Cancer Letters 杂志(IF=5.992) 。5)HMGA2 作为 “蛋白伴侣 ”
9、，通过蛋白与蛋白之间的相互作用，参与调控 p53 信号通路。在正常情况下， p53 蛋白在体内以四聚体形式存在，维持高度稳定性，294-393 位氨基酸是其组装四聚体的关键功能结构域。我们通过质谱分析、免疫共沉淀、截短蛋白等方法，发现HMGA2 能够与 p53 蛋白的四聚体寡聚化区域（294-393 位氨基酸）结合，抑制p53 的寡聚化过程，降低 p53 蛋白的稳定性。 另外，我们还发现HMGA2 能够与 p53、MDM2 相互结合形成蛋白复合物， 增强 p53 和 MDM2 蛋白之间的相互作用， 促进 MDM2 介导的 p53 泛素化降解过程，并通过对 p53 下游靶基因（例如 p21、BA
10、X 、PUMA 等）的转录调控，抑制结直肠癌细胞的凋亡，促进结直肠癌细胞 S 期停滞。该部分研究已经进入实验收尾阶段，研究成果已成文，正在投稿过程中。6) 利用肠道特异性启动子 pVillin 和 Cre-loxP 重组系统，申请者成功构建了肠道上皮细胞特异性高表达 Hmga2 的条件性敲入小鼠（ Hmga2KIn/KIn -PVillin-Cre T ），并建立 AOM 6 和AOM/DSS 小鼠成瘤模型。我们发现Hmga2 的敲入能够显著促进小鼠肠道肿瘤的发生，并且在小鼠体内证实了 Hmga2 的敲入能够促进 p53 的泛素化过程，阐明了 Hmga2 蛋白及 Hmga2-p53 的交互作用
11、在肠道肿瘤形成和发展过程中的作用及分子机制。作为一种非常重要的原癌蛋白，近年来HMGA2 与肿瘤的关系受到了越来越多的关注。申请者的这些研究通过构建条件性敲入小鼠模型、 体外细胞模型、 生物信息学模型、 大样本临床标本分析等，结合大量的分子生物学技术对 HMGA2 在恶性肿瘤发生发展过程中的功能和作用进行了系统深入的研究， 尤其对 HMGA2 在转录水平以及翻译水平调控各分子及信号通路的分子机制有了较为深刻的认识， 为各种恶性肿瘤的发生发展机制提供新的视角， 并可以根据申请者发现的 HMGA2 和 p53 结合位点设计新的分子靶点， 为将来相关疾病的诊断和靶向治疗提供实验基础和理论依据。三、岗
12、位工作思路及预期目标1) 教学方面：认真负责承担病理学教学工作，主动参加课程建设和教材建设，积极撰写教学论文， 主持或参与教改项目， 每年完成学校要求的年度学时数， 争取参与 1 本教材编写或发表教学论文 1-2 篇。2)科研方面： 继续深入研究HMGA2 在结直肠癌发生发展过程中的作用和分子机制。预期目标争取3 年内，以第一或通讯作者在本领域的高水平主流期刊上发表论文2-3 篇，获得国家及省部级自然科学基金项目2-3 项，努力争取获得国家自然科学基金优秀青年基金，申请发明专利 1-2 项，争取在国内外学术组织任职，每年参加相关领域的国内或国际会议1-2 次，开拓同行交流和合作。3)人才培养方
13、面：培养优秀的本科生和研究生。预期目标争取每年招收硕士研究生1 名，积极协助 PI 指导硕士生和博士生完成课题研究，指导本科生完成毕业设计、SRTP 及相关科研项目。4) 学科建设方面：继续担任系学科秘书，每年完成学科的硕 /博招生、答辩、学科建设、评估、验收、教师岗位聘任、年度考核等具体工作；继续担任系设备管理员，完成实验室的设备管理、省重点实验室绩效评估等工作。5) 学生工作和社会服务方面：继续担任本科生新生之友、班主任、德育导师等工作，激励和发展学生的成长，培养出品学兼优的高素质人才。四、 申请人任现职以来近五年主要业绩4.1 教学与人才培养情况1、共开设课程 8 门，授课时数共计 212 学时。 其中本科生课程6 门，课程教学时数 192 学时，具体开课情况如下：教学年度课程名称授课对象学生数学时数 ( 本人学时数 )考核结果1) 2012-2013春夏 病理
