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1、临床流行病学与循证医学实习指导（供临床硕士专业学位研究生用，版权所有）临床流行病学与循证医学实习指导（供临床硕士专业学位研究生用）福建医科大学流行病学与卫生统计学系二一七年八月讨论课一 病例对照研究与病因探索【目的】熟悉流行病学病因研究的程序与方法，掌握病例对照研究的原理、设计要点、分析方法，及病因学研究的评价原则。【时间】3学时【内容】【案例1】Reye综合征病因学研究背景资料11963年10月，Reye等首次报告一种急性脑病伴肝脂肪变的综合征，现称之为Reye综合征（简称RS）。该病累及机体多个系统，通常继发于某些病毒感染（主要为流感或水痘病毒）后810天，这种病毒感染一般被称为RS的前躯
2、疾病或前驱感染。RS主要临床表现为突发性持续呕吐与中枢神经系统功能障碍、血清谷草转氨酶（SGOT）、谷丙转氨酶（SGPT）及血氨升高至正常值3倍以上，脑脊液中白细胞数8个/mm3。病理检查（尸检或活检）则发现非炎症脑组织水肿，内脏（主要为肝、肾、胰等器官）微泡状脂肪变及肝细胞和神经元内线粒体结构异常。病死率达22%42%。问题1.该病疗效不理想，病死率高，为控制该病，开展病因学研究就显得十分必要。你认为宜从何领域与角度着手？为什么？以上临床表现、实验室检查对该病的流行病学研究有何意义？背景资料2自60年代以来，RS在北美、南美、东欧、非州和亚州的许多国家均有报道，其中以在美国的研究最多，据美国
3、疾病控制中心（CDC）监测系统的监测结果，RS的存在可分为流行型和地方型，前者与呼吸道病毒感染，尤其是乙型流感的爆发有关；后者呈散发，常与其他病毒感染有关。RS年发病率主要受前躯疾病的影响，波动在0.37/10万与4.7/10万之间。与流感有关的RS高发于冬春季，而与水痘有关的RS无明显季节变化。RS主要侵犯儿童少年，罕见于18岁以上成人，其平均发病年龄为89岁。与流感有关的RS发病高峰在1014岁，而与水痘有关的RS高发年龄为59岁。RS发病无明显性别差异。根据该病的临床、病理与流行特征，先后提出多种病因假设，可归纳为以下4种。1.遗传因素的作用 RS发病具有家族聚集现象，且在高发家族成员中
4、可检测到先天性代谢机制异常。但RS种族差异仅与社会经济条件有关。2.黄曲霉素中毒假说 泰国的研究资料表明黄曲霉毒素污染食物的地理、季节分布特征与RS类似；RS发病农村高于城市；RS死亡者机体组织黄曲霉毒素检出率（22/23）高于死其他疾病患者（11/15）。但黄曲霉毒素中毒动物模型表现为肝脏油脂沉淀、肝坏死及胆管增生。3.外源性药物中毒假说，在美国水杨酸药物（主要是阿司匹林）与扑热息痛是RS前躯疾病流行期间的常用退热药。水杨酸中毒的临床、病理特征（肝毒作用）在许多方面类似于RS。4.前驱病毒感染假说 RS与其前驱疾病有类似的分布与流行特征；有从与流感有关的RS患者咽部分离到流感病毒的报道，但至
5、今尚未能从与水痘有关的RS患者体内分离到水痘病毒。问题2.据上述资料，你认为疾病病因的研究方法有哪些？在本研究中研究者开始使用了哪些流行病学研究方法？以上假说形成的合理性及可能性分别有哪些支持点与不支持点？问题3.根据以上资料的特征，若做进一步研究，你认为选用哪种流行病学研究方法最方便快速？为什么？在该方法设计中应着重注意什么问题？背景资料3在1978年12月美国亚利桑那的一次甲型流感爆发期间，Starko等对7个RS病例选择了16个患其他病的同班同学作对照，结果发现在症状方面RS组除发热外其他症状与对照组相似，但RS组应用水杨酸药物的比例高于对照组（P0.050.520.05咽喉疼痛11.6
6、20.051.480.05发热18.600.015.440.05阿司匹林*130.160.00127.000.001整个模型437.200.001*单变量分析的OR值为11.69（2.8747.61），多变量分析的OR值为11.50（2.7348.42）（Halpin TJ等，1982）在19791981年期间，Waldman等在美国密执安州开展了2次病例对照研究。研究工作事先未确定病因假设，调查1980年2月1日之后发病的学龄儿童，共选择25名病例，同时按年龄、年级、前驱病毒感染特征及最高体温选择了46名对照，共调查73个因素。结果发现有显著性意义的因素有阿司匹林和扑热息痛（表1.3）。但是
7、按照病例组与对照组的最高体温相差在0.6以内再次进行匹配分析，仅发现阿司匹林与RS的发病有密切联系（表1.4）。表1.3 RS病例与对照应用阿司匹林和扑热息痛情况用药目的药物名称病例组暴露比对照组暴露比P退热阿司匹林24/2530/4610.240.002扑热息痛1/2516/468.410.005其他阿司匹林24/2534/466.760.01扑热息痛4/2519/464.000.05（Waldman RJ,1982）表1.4 RS病例与对照应用阿司匹林和扑热息痛情况（按0.6匹配）用药目的药物名称病例组暴露比对照组暴露比P退热阿司匹林14/1412/196.250.05其他阿司匹林14/1
8、414/194.410.05 （Waldman RJ,1982）Waldman考虑到在第一次研究中可能存在回忆偏倚，又于1981年4月开展第二次病例对照研究，选择了12名病例，按年龄、年级、前驱病毒感染特征及最高体温配备了29名对照。结果RS组与对照组应用水杨酸药物的比例分别为12/12与13/29。问题4.上述几次病例对照研究有何特点？尚有哪些不足之处？问题5.上述研究结果支持水杨酸药物是RS病因之一的假设的依据在哪里？在下结论十还需注意哪些问题？宜选用何种流行病学方法进一步研究RS的病因？背景资料4依据水杨酸药物与RS间的可能因果关系，从1981年11月开始，密执安州公共卫生部和美国CDC
9、建议父母对患病毒感染尤其是水痘或流感的小儿慎用阿司匹林。密执安州公共卫生部建立了15个RS医院报告中心，结果在19801984年RS病例数依次为86、32、17、19、15，在患感冒或流感时服用阿司匹林的频率从1981年56%（112/211）下降到1983年25%（50/199），服用扑热息痛的频率1981年为59%（118/211），1983年55%（110/199）。19841996年，美国公共卫生署组织了RS特别工作组负责设计并实施一项新的流行病学研究，旨在进一步研究RS与用药之间的可能联系。经专家小组确认在RS出现前有符合要求的前驱疾病的病例27例，按年龄、种族、前驱疾病类型及发生时
10、间选择不同类型的对照140人，结果表明，在前驱疾病或RS发生之前服用水杨酸药物的OR值为40，其95%可信区间的下限为5.8（表1.5）。表1.5 27个病例与140个对照暴露于水杨酸和扑热息痛的OR值暴露因素对照类型急诊对照住院对照学校对照社区对照合计水杨酸类* 39（4.9）66（7.8）33（4.4）44（5.9）40（5.8）扑热息痛* 0.04（0.18）0.13（0.51）0.04（0.16）0.08（0.30）0.06（0.18）* 括号内为95%可信区间下限；* 括号内为95%可信区间上限。 （Hurwitz ES等，1987）问题6.在病因研究中，你认为采用什么方法来验证初步
11、假设的说服力最强？这类研究方法在病因研究中有何重要意义？问题7.对照因果关系的推断标准，上述研究在确定水杨酸药物与RS间的因果关系时应用了哪些标准？尚需在哪些方面作进一步努力？【案例2】脑血管病患者医院感染危险因素的回顾性分析请认真阅读这篇病因学研究文献，应用临床流行病学原理与方法进行全面的分析与评价，指出其优点、缺点（局限性）；若该文献存在缺点（局限性），为更好地实现作者的研究目的，确保其研究结论的真实性、可靠性并有临床意义，请对现有研究设计有针对性地提出明确的建设性改进意见。【标题】脑血管病患者医院感染危险因素的回顾性分析摘编自重庆医学，2003，32（5）【研究目的】探讨脑血管病患者发生
12、医院感染的危险因素。【材料与方法】1.病例选择 1995年6月1日1999年12月31日在第三军医大学西南医院神经内科住院的脑出血和脑梗塞患者共596例，其中男356例，女240例，年龄3086岁，平均（59.7+12.3）岁。所有患者均符合第4届全国脑血管病会议的诊断标准1，并经头颅CT或MRI确诊。按全国医院感染的诊断标准2，患者均为入院48h后发病，经病原学和辅助资料证实有感染者，对仅有病原学资料，而症状不明显，体温、血象正常，应用抗生素预防治疗者，不作为本文医院感染对象。2.调查内容与方法 列表对每份病例有关医院感染的资料进行登记记录，综合分析。调查内容包括患者年龄、性别、感染发生部位
13、、感染发生季节、住院时间、侵袭性操作及是否卧床等。3.统计学处理 采用检验进行统计学分析。【结果】1.医院感染率 确定为医院感染者81例，其中男49例，女32例，感染89例次，年龄3888岁，平均（68.4+10.3岁）。医院感染率为13.59%,例次感染率为14.93%。2.感染部位分布 从医院感染部位分布情况看，脑血管病患者的感染部位主要以下呼吸道，其次为泌尿道、上呼吸道及胃肠道，见表1.6。表1.6 感染部位分布及构成比感染部位n感染率（%）下呼吸道泌尿道上呼吸道胃肠道皮肤软组织口腔其他261912942931.1023.4614.8111.114.942.4711.113.年龄、性别与感染部位的分布 在89例次感染部位中，男性患者感染部位构成比明显高于女性患者。在男性患者中，年龄在6070岁之间感染部位构成比为32.61%，其次为4050岁之间，其构成比为12.93%，特别是在上、
