制药工艺学知识点

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1、第一章 绪论1、 研究对象:药物生产过程共性规律及其应用，包括制备原理+工艺路线+质量控制 2、 重要性：“安全、有效、均匀、可控”的保证;药物产业化的桥梁与瓶颈;贯穿整个药物研发过程(选择题）3、 研究程序（1）实验室（小试）工艺（2）中试放大工艺（3）工业化生产4、 现代制药工业的特点:(1)高度的科学性、技术性;(2)分工细致明确、质量标准规范;(3)生产过程复杂、品种繁多;(4)生产过程的连续性;(5)高投入、高产出5、 我国现代制药工业发展方向:现状(1)化学原料药生产及出口量大。其中维生素C、维生素B、青霉素居全球第一(2) 制剂企业占制药工业的70%。(3) 中药产业发展迅速6、

2、 化学制药工业的发展方向: (1)化学药品研究由仿制为主转变到以创新为主的轨道上。(2)非专利化学药品生产要确保竞争优势。(3)改变分散生产形式，重点发展几个大企业。7、 中药制药工业的发展加快中药现代化的步伐: 1、采用先进的制药技术和设备，实现中药生产现代化.（生产程控化、检测自动化、输送管道化、包装机电化）2、建立科学的中药质量标准及其控制体系，实现质量管理现代化3、加强中药新剂型的研究（三效、三小、五方便）第二章 药物工艺路线的设计和选择9、药物工艺路线定义具有工业生产价值的合成 途径，称为药物的工艺路线或技术路线。10、药物生产工艺路线的地位与作用是药物生产技术的基础和依据。它的技术

3、先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。（选择或判断）15、药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法等。1）.类型反应法定义指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。适用范围对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，例 抗霉菌药物克霉唑 2）分子对称法：分子对称法定义有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。适用范围：药物或其中间体存在分子对称性 例 雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚 3）追溯求源法（倒推法）定义：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。

4、适用范围：分子具有C C、C=C、C-C键化合物的合成设计 例 抗霉菌药益康唑4）模拟类推法 定义：对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。适用于合成路线不明的化合物如祛痰药杜鹃素（Farreol）和紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于二氢黄酮类化合物。17、药物手性对映体有四种情况：1）异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬（2）异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬3）一个异构体有效，另一个异构体无效，这种情况最常见。4）其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用，减少症有关；18、外消旋混合物是(+

5、)-型晶体和(-)-型晶体的混合物。典型离子为（)酒石酸铵钠盐22手性药物制备 （拆分对象是：外消旋体）23、在没有纯对映体晶种的情况下，有时用结构相似的其它手性化合物（有时甚至非手性化合物）作晶种，也能获得成功。（为什么？）晶体形成时的有规律的定向排列，可能自然形成一手性环境24、拆分剂;拆分后对映体纯度不会超过拆分剂纯度。第三章 药物工艺路线的评价与选择26、工艺路线的评价 理想的药物工艺路线： 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；6）三

6、废少，易于治理7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好27、药物合成工艺路线选择 （1）、化学反应类型的选择 （2）、合成步骤、操作与总收率 （3）、原辅材料的供应和更换(4)、单元反应的次序安排和合成步骤改变(5)、技术条件与设备要求(6)、安全生产与环境保护28、我国现代制药企业中竞争的核心：更换原辅材料和改变合成步骤29、单元反应的次序安排 仅收率而言，收率低应该放在前面，收率高的反应放后面。但是最佳的安排要通过实验和生产实践的验证。第四章 药物工艺的研究与优化31、药物的生产工艺是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。36、反应机理（一）

7、、简单反应分为1.）单分子反应：如热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。2）.双分子反应 如加成反应、取代反应、消除反应等3.）零级反应：如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应（二）复杂反应 分为1.）可逆反应 2.）平行反应3）、连续反应：37、溶剂的选择和溶剂化效应 溶剂化作用。在溶剂化过程中，物质放出热量而降低位能。39、重结晶溶剂选择原则 与被提纯的物质不发生反应。对被提纯的物质的溶解度在热的时候较大，冷时较小。对杂质的溶解度非常大或非常小（前一种情况杂质将留在母液中不析出，后一种情况是使杂质在热过滤时被除去）。对被提纯物质能生成较整齐的晶体。 勿选择沸点比待结晶

8、物质的熔点还要高的溶剂。 41、 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。42、 催化作用机理：1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度。说明：催化剂能加快反应速率，它的目的缩短反应时间，不能改变化学平衡。 它是通过改变反应历程实现催化作用的。 催化剂对于正反应速率常数和逆反应速率的常数的影响是相同的。即正反应的优良催化剂可是逆反应的优良催化剂。43、 催化剂的活性及其影响因素：1)温度绝大多数催化剂都有活性温度范围。2)助催化剂3)载体（担体）催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土4)催化剂毒物

9、 对于催化剂的活性有抑制作用的物质最常用的相转移催化剂44、相转移催化反应中，用的最多的催化剂是较简单的鎓盐类，特别是季铵盐类。一般认为相转移催化的速率取决于催化剂的浓度。44、 胺类作为相转移催化剂催化原理： 叔胺类也常用作相转移催化剂，多用在烷基化反应、卡宾的形成以及氰化和硫氢化等。叔胺类所以具有催化效果是由于在反应过程中，它首先转变成季铵盐的缘故。48、 什么样的鎓盐催化性好？1）为同时具有良好的亲油性和亲水性，亲脂性强催化效果好。四个烷基总碳数一般为1525（2）Q+和Nu-之间的中心距离应尽可能大，以使Nu-有较高的反应活性。（3）对称性好，催化效果好。如四丁基铵离子比三甲基十六烷基

10、铵离子的催化效果好。 （4）在同一结构中，含芳基的铵盐催化作用低于含烷基铵盐。（5）与季铵盐比，季磷盐的催化性能高。49、 工艺研究中的特殊试验：过渡试验、极限试验、腐蚀试验第五章 制药工艺放大研究 50、影响中试的因素 放大效应 原辅料的杂质 反应规模51、中试放大的研究方法：逐级经验放大（化工研究主要方法）、相似模拟放大（简单物理过程）、数学模拟放大52、原辅材料和中间体的质量控制 1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。2)原辅材料、中间体质量标准的制定。53、生产工艺规程定义：将描述由原料到成品的制造过程，结合所用设备和生产控制方法所组成的一组文件或单一文件即为生产工艺规程。生

11、产工艺规程的主要作用：1.生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件。生产的计划、调度只有根据生产工艺规程安排，才能保持各个生产环节之间的相互协调，才能按计划完成任务。2.生产工艺规程也是生产准备工作的依据3.生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件50、我国科技工作者研究出阿司匹林羧基化的改进工艺：在苛性钠溶液中，酚形成钠盐，成为酚的负离子再发生羧基化反应(130;0.6MPa)。特点:多加苯酚与水形成二元共沸混合物带水，减少酚 钠浓缩的时间; 苯酚与酚钠形成2分子苯酚与1分子酚钠疏松针状的复合物，容易吸收CO2，缩短羧化时间，使羧化生产能力提高一倍。水杨酸的合成：苯酚:氢氧化钠:

12、二氧化碳=1:0.13:0.7注意事项:1.反应器中先投入苯酚，搅拌下加入氢氧化钠，使1/3的苯酚成钠盐，有利形成苯酚和酚钠的复合物;2.过量的苯酚加热减压回收，可供再利用;3.酸析法得到水杨酸粗品，控制pHl2，并降温 至30以下，不然收率会受影响;4.水杨酸粗品采用升华法精制,须先蒸除水分再升华。我国对乙酰氨基酚的合成：主要原料配料比:对亚硝基酚:硫化钠=1:1.2注意事项: 反应温度。本还原反应放热，若反应温度高于55, 则己生成的对氨基酚钠易氧化，对亚硝基酚也可发生自燃。若反应温度低于3O，还原反应则进行不完全。控制在3850为好 硫化钠的投料量比理论量高。若投料量低于1:1.05，则

13、反应不完全，影响产品质量，较好的投料比为1-1.2 对氨基酚钠生成后，用硫酸中和析出对氨基酚，在pH为10时对氨基酚游离基本完全，当pH为8时，会析出少量的硫磺，当pH77,5时，会产生大量的硫化氢(有毒)。同时须注意控制合适的加酸速度和温度，尽量保证结晶质量，减少副产物较少。我国贝诺酯的生产工艺：注意事项: 乙酰水杨酰氯制备时，设备及原料均应无水，否则，亚硫酰氯易发生水解，影响酰氯生成。 反应温度应15，否则有利于副反应 物料加完后，需继续搅拌反应半小时，并保持碱性(pH10)，使反应完全。 析出产品甩滤后，需用水洗，尽量减少粗品中的杂质 粗品的精制使用乙醇作溶剂，因为贝诺酯在热乙醇中易溶，

14、在冷乙醇中微溶。52、注意：1.对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备：水和酸对成盐反应的影响（Sommelet反应、PH3.0-6.5之间，伯卤烃发生索姆莱反应成醛、酸浓度低于1.7%还会发生双分子缩合）成盐反应终点的控制、酸浓度对水解反应的影响2.对硝基苯乙酮的制备：杂质来源（对硝基苯甲酸、反应是自由基机理，有过氧化物生成、对硝基乙苯）反应条件与影响因素（催化剂 防止苯胺、酚类、铁盐混入；进入反应系统空气应净化，防止机油进入。 反应温度 反应激发后，适当降低反应温度。反应压力 增大压力有利于反应的进行。 0.49MPa、对硝基乙苯）3.对硝基乙苯的制备：杂质来源（酚类物质、邻硝基乙苯，间硝基乙苯、

15、未反应的乙苯）注意：浓硝酸是强氧化剂，遇纤维和木块等立即氧化，放大量热使硝酸激烈分解而爆炸。硫酸和硝酸强腐蚀性，应注意防护。反应为放热，中途不能停止搅拌和冷却。精馏完毕，不得高温下解除真空。反应条件及其影响因素（温度45度以下、配料比：乙苯：硝酸=1：1.05。硫酸DVS2.56、乙苯质量）4.对硝基-溴代苯乙酮的制备：反应条件及影响因素（水分存在使诱导期延长或甚至不起反应。避免铁接触，会引起芳环上的溴代、对硝基苯乙酮质量）5.对硝基-乙酰胺基苯乙酮的制备:反应条件及影响因素(pH控制在3.5-4.5之间为最好。过高氨基酮转变成吡嗪，乙酰化物双分子缩合生成吡咯类化合物、过低，对硝基-乙酰胺基苯乙酮进一步环合为恶唑类化合物)1、基因工程制药的主要步骤：1】获得目的基因2】构建DNA重组体3】导入宿主细胞4】鉴定筛选阳性克隆5】基因工程菌（工程 细胞）6】培养工程菌7】下游技术基因工程菌构建的主要步骤：1】目的基因克隆2】表达载体构建3】遗传转化与筛选4】工程菌筛选鉴定2、获取目的基因或DNA的方法有：1) 化学合成法2）从cDNA文库基因组DNA文库中提取3)聚合酶链式反应3、表达载体须具备的条件：1）可转移性2）合适的复制位点3）多克隆位点4）遗传性标记，便于筛选和鉴定5）分子较小，可容纳较大的外源DNA常用载体：质粒，噬菌体，腺病毒载体，逆