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1、软胶囊研制平台 （ 从配方设计到产品中试 ）、难溶于水的药物1在胃液和肠液中不溶解2药物溶出率低3药物在胃肠道的吸收不恒定4药物的生物利用度差5药物口服后疗效不明显、软胶囊的优点八、1适用于水不溶性药物的给药2药物的均匀性优于硬胶囊和片剂3改善易于氧化的药物的稳定性4 掩盖不良气味5 减少药物的刺激性6 易于将药物加工成不同的剂量浓度7 便于服用8 易 于 药 物 吸 收， 从 而 提 高 药 物 的 生 物 利 用 度9 可 使 用 不 同 的 颜 色， 使 产 品 易 于 鉴 别10 产 品 的 多 样 化：A 一 般 口 服 软 胶 囊B 肠 溶 软 胶 囊C 缓 释 软 胶 囊D 眼
2、用 软 胶 囊E 直 肠 用 软 胶 囊 栓 剂 （黏 度 低， 药 物 易 于 并 利 于 吸 收）F 阴 道 用 软 胶 囊G 咀 嚼 软 胶 囊（适 用 于 老 人 和 儿 童， 并 用 于 水 溶 性 药 物 给 药）H 化 妆 品三、通 过 软 胶 囊 提 高 生 物 利 用 度 的 例 子1 氢 氯 塞 嗪， 异 维 A 酸， 辉 黄 霉 素 等 溶 解 在 脂 肪 酸 单 或 二 甘 油 酯 中， 其 生 物 利 用 度 明 显 增 加。2 布 洛 酚 制 成 软 胶 囊 后， 与 片 剂 比 较 Cmax 增 加 及 tmax 缩 短， 生 物 利 用 度 增 加。3 环 包
3、菌 素 作 成 软 胶 囊 后， 药 物 的 血 浓 度 可 达 到 治 疗 水 平， 而 片 剂 则 不 能。4 降 血 糖 药 格 列 吡 嗪 制 成 软 胶 囊 后，其 生 物 利 用 度 大 大 高 于 其 片 剂。四、软 胶 囊 的 市 场 潜 力1 初 部 计 算 大 约 至 少 有 83 种 年 销 售 额 超 过 1 亿 美 元 的 水 难 溶 性 药 物， 其 总 销 售 额 约 为 450 亿 美 元。2 在 83 种 药 物 中， 有 26 个 品 种 最 适 合 于 制 成 软 胶 囊。 这 26 个 品 种 制 成 软 胶 囊 后， 其 销 售 额 将 达 到 80
4、亿 美 元。五、具 有 制 成 软 胶 囊 潜 力 的 药 物1 抗 组 胺 药：氯 码 斯 丁， 氯 苯 那 敏， 右 氯 苯 那 敏， 阿 司 米 唑，氯 雷他定2 减 冲 血 剂： 右 美 沙 酚， 伪 麻 黄 减3 解 热 镇 痛 药：布 洛 酚，扑 尔 息 痛， 酮 洛 酚， 奈 普 生，4 抗 抑 郁 药：氟 西 丁， Buspirone (Buspar)5 止 吐， 抗 晕 药： Compazine, 氯 丙 嗪， 奋 乃 静6 食 欲 抑 制 药：芬 特 明， 马 吲 哚7 多 巴 胺 拮 抗 药： 溴 隐 停， 阿 扑 吗 啡， 司 来 吉 兰， 阿 米 替 林8 心 血 管
5、 系 统 药 物：硝 酸 甘 油， ACE 抑 制 剂， 钙 拮 抗 剂， b 受 体 断剂9 肽 类， 蛋 白 质 和 生 物 制 剂： 环 包 菌 素， 夷 岛 素， 降 钙 素 等10 镇 静 药： 巴 比 托 类， 安 定 类11 激 素 药 物： 睾 丸 酮， 雌 二 醇， 孕 酮12 抗 癌 药： 紫 杉 醇13 中 药 提 取 物 口服药物剂型设计1药物和辅料的理化性质2药物的药动学和药效学3生产的可能性4价格的可接受性5易于注nrt册6处方、八前研究文献检所1 有关药典2 Physican s Desk Reference3 Martindale4 Merck Index5 F
6、lorey6 Vidal7 Patent evaluation 软 胶 囊 填 冲 液 (药 液) 的 类 型1 药 物 与 水 不 相 溶 的 植 物 油， 脂 肪 酸， 及 脂 肪 酸 甘 油 酯 等 制 澄明溶液2 药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非立子表 活性剂制成澄明液体3 药 物 与 植 物 油 或 植 物 油 加 非 离 子 表 面 活 性 剂 或 聚 乙 二 400 加 表 面 活 性 剂 制 成 混 悬 剂， 但 药 物 的 粒 度 应 小 于 80 目软 胶 囊 配 方 设 计 时 的 关 键 参 数1 最大载药量2 药液的分散性3 药液中的油质的性质和用量4 表面
7、活性剂的性质5 药物的释放速率 分析方法的建立1 UV ：只 适 用 于 药 物 的 水 溶 液 和 溶 出 速 率 的 测定。2 HPLC ：观 查 药 物 在 水， 弱 酸， 弱 硷， 缓 冲 液， 乙 醇， 甲 醇， 乙 晴， 异 丙 醇， 氯 仿 及 其 它 有 机 溶 媒 中 的 溶 解 度， 并 以 此 作 为 药 物 提 取 溶 媒 和 配 备 流 动 相 的 依 据。实例阿 维 菌 素 的 HPLC 方 法 的 建 立阿 维 菌 素 的 溶 解 度：水： 10 mg/l丙 酮： 100mg/ml正 丁 醇： 10 mg/ml氯 仿 : 25 mg/ml环 己 烷： 6 mg/m
8、l乙 醇： 20 mg/ml异 丙 醇: 70 mg/ml甲 醇： 19.5 mg/ml甲 苯： 350 mg/ml 药 液 配 方： 1 阿 维 菌 素 10 苯 甲 醇 89 豆 油 HPLC 方 法： C18 柱， 4。 6 x 250 mm, 5 micron 检 测 波 长： 246nm 柱 温： 30 度 流 速： 1.5ml/min 进 样 容 积： 20 微 升 流 动 相： 50:50 (乙 腈 : 水) 保留时间： 阿维菌素B1a - 10.5 min问题：如何建立阿维菌素 的 提 取 方 法？药物的物理特性1 药物的溶解度?在植物油中的溶解度?在矿物油中的溶解度?在中链甘
9、油三酯中的溶解度?在聚乙二醇(PEG 400600) 中 的 溶 解 度?在非甘油三酯的有机溶媒中的溶解度?在0。1 NHCl(pH 12)和缓冲 液 (pH 4.5, 5.5, 6.5阿维菌素 B1b - 13.5 min和 7.5) 中 的 溶 解 度? 在 助 溶 剂 中 的 溶 解 度 测 定 药 物 溶 解 度 的 温 度： ?4 度所得到的饱和浓度是药物物理稳定性的依据? 37 度 所 得 到 的 数 据 是 药 物 在 体 内 溶 解 吸 收 的 依 据? 室 温 （ 20 25 度） 分 析 测 定 的 依 据2药物的多晶型3粒度分布4梳松密度和压紧密度5溶点八、6晶型7分配系
10、数8解离常数(pKa)9潮解性10 挥 发 性化学特性1药物的鉴另【J:?红夕卜；？紫外；？ TLC ; ?热分析（DSC）;?折光系数2 含 量 测 定（UV 和 HPLC）3 异 构 体 测 定4 杂 质 分 析 破 坏 性 实 验 （固 态 和 液 态）1 温 度2 酸 （ HCL ）3 碱 （ NaOH ）4 光 （UV）5 湿 度6 氧 （H2O2）药 物 的 生 物 药 剂 学 和 毒 理 学 数 据1 目 前 市 场 上 常 用 的 剂 型2 药 动 学 参 数3 LD50 和 ED504 预 想 剂 量软 胶 囊 油 质 药 液 的 成 分 组 成1 脂 溶 性 药 物2 油
11、类 （植 物 油 或 脂 肪 酸）3 助 溶 剂4 表 面 活 性 剂5 抗 氧 化 剂6 防 腐 剂 溶解度实验1 常 规 法将 过 量 的 药 物 粉 末 加 到 含 有 250 毫 升 溶 液 的 500 毫 升 的 烧 瓶 中， 于 37 度 下连 续 搅 拌 或 震 摇， 每 隔 一 定 时 间 吸 取 2 毫 升 溶 液 ， 过 滤 后，必 要 时 适 当 稀 释， 然 后 进 行 含 量 测 定。 水 溶 液 用 紫 外 法， 而 油 或 有 机 溶 剂 则 用 HPLC。每 次 取 样 后， 向 烧 瓶 中 加 入 等 量 的 相 同 温 度 的 溶 剂 使 溶 液 的 体 积
12、 不 变。2 减 化 常 规 法将 过 量 的 药 物 粉 末 加 到 含 有 5 毫 升 油 或 混 合 液 的 试 管 中， 于 室 温 下 连 续 震 摇 24 至 48 小 时， 然 后 离 心， 并 将 上 清 液 过 滤 进 行 含 量 测 定。 水 溶 液 用 紫 外 法， 而 油 或 有 机 溶 剂 则 用 HPLC。3 加 速 法将 过 量 的 药 物 粉 末 加 到 含 有 10 毫 升 溶 液 的 容 器中，缓 慢 加 热 容 器， 直 到 药 物 全 部 或 大 部 分 溶 解 时， 停 止 加 热。 并 使 溶 液 缓 慢 降温， 待 液体降到所需要的温度时，小心吸取上清 液，过 滤后，必要时适当稀释， 然 后 进 行 含 量 测定。水溶液用紫外 法， 而 油或有机溶剂则用HPLC。4 制 备饱和溶液的旋转装置软胶囊中药物溶媒的选择1 常 用与水不相溶的油类精炼的植物 油 , 包 扩 分 馏 的 可可 油 (Migylol812和813) 和 纯 化的花生油中级脂肪酸 甘 油 酯； 脂 肪 酸；矿物油2 与 水互溶 的 溶 媒：聚乙二醇(PEG 200 - 600); 丙 二醇(PG)；
