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1、肝癌等肿瘤靶向药物实用汇总肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等。 此类药物主要有两类，单克隆抗体和小分子化合物，单抗类分子靶向药物常用的有： Herceptin（Trastuzumab，贺赛汀）、Rituximab（美罗华）、IMC-C225（cetuximab, Erbitux，爱必妥）和Bevacizumab（Avastin，阿瓦斯汀）等；小分子化合物常用的有： Glivec（STI51，格列卫）、Iressa （ZD1839，Gefitinib，易瑞沙）、Erlotinib （Tarceva， OSI-774，特罗凯）、Sorafenib （索拉非尼，多吉美
2、）、Antroquinonol （安卓健）、 Sunitinib（Sutent，SU11248，舒尼替尼）、Lapatinib （拉帕替尼）、Vandetanib （凡 德他尼）、Dasatinib （Sprycel,达沙替尼）等。1. 单抗类分子靶向药物1.1 Herceptin（Trastuzumab，贺赛汀）Herceptin（Trastuzumab，贺赛汀）是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠 嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA批 准上市，与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚 期乳腺癌的一
3、线治疗方案。单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳 腺癌的三线治疗方案。无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。Herceptin 主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时 应用。1.2 Rituximab（美罗华）Rituximab（美罗华）是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，是近年来治疗低度恶性 淋巴瘤的最重要进展。对反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤，有研究报道， Rituximab单药作为一线治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，有效和稳定者维持治疗6个月， 6周时评价有效率47%，6个月后评价总有效率为73%，其中37%为CR。无进展缓解期 可达3
4、4个月，且患者极易耐受。Rituximab与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴 瘤，总有效率达95%，其中CR为55%。PCR显示，此联合方案可清除bcl-2阳性细胞； 另有研究表明，联合Rituximab和氟达拉滨，有效率可达93%，其中CR为80%，此方案 同伴可清除bcl-2阳性细胞。1.3 IMC-C225 （cetuximab, Erbitux，爱必妥）IMC-C225 （cetuximab, Erbitux ）是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单 克隆抗体，IMC-C225联合CPT-11对CPT-11治疗失败的EGFR阳性结直肠癌患者的II期 临床试验研究显示：单药有
5、效率为11%，联合CPT-11有效率达22%，且患者容易耐受。 IMC-C225结合CPT-11+5-Fu+CF治疗EGFR阳性的结直肠癌可提高化疗疗效；Rosenberg AH等采用IMC-C225联合CPT-11和5-FU、CF治疗对铂类治疗表达EGFR的初治结直肠癌 患者，有效率达44%,在CPT-11治疗失败的病例中，有效率仍可达22.5%。IMC-C225 副作用主要为皮疹。目前研究认为，在大肠癌中，K-ras基因为野生型疗效相对较 好，而K-ras基因为突变型，疗效较差，不推荐使用。临床II期试验研究显示： IMC-C225单药或联合化疗是治疗转移或复发的头颈部肿瘤患者的有效方案；
6、 Baselga J等采用IMC-C225联合顺铂/卡铂治疗96例对铂类治疗无效的转移或复发的 头颈部鳞癌患者，有效率(CR+PR)为14.6%, 39.6%的患者病情稳定(SD)或轻度有效 (MR)。1.4 Bevacizumab(Avastin，阿瓦斯汀)Bevacizumab(Avastin)为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体， 有望成为结直肠癌的一线治疗方案，目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和 乳腺癌的III期临床试验研究，治疗其他实体瘤的II期临床试验研究也在进行之中。 在非小细胞肺癌治疗中，主要用于非鳞癌，无出血倾向，无脑转移等患者联合一线 化疗方案。采用Bev
7、acizumab联合伊利替康做为晚期结直肠癌的一线治疗已取得肯定 疗效;采用Bevacizumab单药治疗晚期乳腺癌的一项临床试验结果显示:有效率9.3%， 稳定率16%，10mg/Kg的剂量，患者容易耐受，Kabbinavar F等进行的一项Bevacizumab 联合5-FU/LV和单纯5-FU/LV治疗晚期结直肠癌的随机对照研究显示：5mg/Kg Bevacizumab联合5-FU/LV的疗效明显优于单纯5-FU/LV，且患者容易耐受， Bevacizumab联合化疗有望成为结直肠癌的一线治疗方案。2. 小分子化合物类分子靶向治疗药物2.1 Glivec(STI571，imatinib，
8、格列卫)Glivec(STI571，imatinib，格列卫)是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号转导 的抑制剂，属小分子化合物。在临床I期研究中，300mg1000mg/日的剂量组，54 例既往干扰素治疗失败的CML慢性期患者均获血液学缓解，有效率达100%，98%达CR， 其中53%是细胞遗传学缓解。随后的II期临床研究显示，在CML的细胞危象期也有59% 的有效率，且毒副作用轻微。对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)缓解率也高达 70%，其中CR55%。鉴于该药的高效低毒，美国FDA受理申报材料后仅用9周的时间就 批准该药上市。Glivec还显示对胃肠道恶性基质细胞瘤(GIST)
9、CD117 ( + )的疾病控制率达 80%90%。除了其抑制酪氨酸激酶受体的作用外，Glivec可能对由(5； 12)染色体 异位与Tel-PDGFR融合而引起的白血病也有效。对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤 (最常见的脑肿瘤)可能有效。2.2 Iressa (ZD1839，Gefitinib，易瑞沙)Iressa (ZD1839，Gefitinib)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物。目前Iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌 (NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。采用单药Iressa治疗142 例经含铂类或泰素帝方案化疗失
10、败的晚期NSCLC的临床II期试验结果显示：采用 250mg/天剂量组的有效率为(CR+PR )14%(9/66),采用500mg/天剂量组的有效率为 (CR+PR )8% (6/76),对亚洲人、腺癌、女性和未吸烟者有疗效优势。采用ZD1839 联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡化疗与ZD1839联用；Iressa的主要毒副 作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。2.3 Erlotinib (Tarceva,OSI-774，特罗凯)OSI-774 (Tarceva, erlotinib,特罗凯)也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激 酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，200
11、2年9月，美国FDA批准其作为标准方案治 疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小 细胞肺癌的II期临床试验研究结果显示：有效率12.3%，稳定率38.6%；另有一项 OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的II期临床试验研究结果显示：有效率26%； OSI-774头颈部肿瘤和卵巢癌也有效；联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究也 在进行之中；多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中，主要的联用药物有 泰素帝、健择+顺铂，卡铂+泰素。在欧洲，进行了 OSI-774联合健择+顺铂治疗非小 细胞肺癌的III期临床试验研究；在美国，也进行了OSI-774
12、联合泰素+卡铂治疗非小 细胞肺癌的III期临床试验研究；联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究也在进 行之中；有些临床试验研究有了初步的结果：L. Forero等联合OSI-774、泰素和卡 铂治疗9例恶性肿瘤患者，在第一周期的OSI-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗，1 例非小细胞肺部患者接近CR，1例非小细胞肺部者和1例阴茎癌患者达到MR，病情稳 定超过4个月，OSI-774无明显增加化疗的毒副作用。2.4 Sorafenib (索拉非尼，多吉美)Sorafenib (索拉非尼)是一种新型多靶点的抗肿瘤药物。它具有双重的抗肿瘤 作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接
13、抑制肿瘤生长;另一方面通过 抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑 制肿瘤细胞的生长。索拉非尼最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮 疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心、食欲不振。在一项大规模III期临床试验中,905例 Motzer评分为中低度、过去8个月内经一次系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌病 人随机分组,451例接受索拉非尼治疗,452例进入安慰剂组。中期分析时已有222例病 人死亡，两组的客观有效率分别为10%和2%,索拉非尼组有1例完全缓解(CR)。另外， 两组分别有74%和53%的病人肿瘤保持稳定，临床受益率分别为84%和55%。索
14、拉非尼组 的疾病无进展生存期较安慰剂组延长了一倍,分别为5.8和2.8个月(P=0.00001),且 病人的生活质量显着改善。中期分析时，安慰剂组的总生存期为14.7个月，而索拉非 尼组尚未达到。由于索拉非尼组的无进展生存期显着优于安慰剂组，因此中期分析后 允许安慰剂组进展的病人交叉到索拉非尼组。进一步分析表明，不同亚组的病人都从 索拉非尼的治疗中获得了益处,包括年龄大于或小于65岁,Motzer评分中或低度，既 往用过或未用过IL-2、有或无肝转移、无病生存期大于或小于1.5年。美国FDA正是 基于这一III期随机临床试验的结果于2005年12月20日快速批准了索拉非尼作为晚期 肾细胞癌的治
15、疗药物。这是美国FDA 10年来批准的第一个治疗肾癌的药物。此外，临床研究初步结果表明，索拉非尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC) 等实体瘤有潜在的抗肿瘤效应。2.5 Antroquinonol (安卓健)KRAS是肺癌中一种最常见的突变基因，发生在大约25%的肺腺癌中。肺癌KRAS 突变主要定位在第12和13号密码子。肺癌中的KRAS突变患者通常都有吸烟史。KRAS 突变通常抵抗EGFR-TKI治疗。虽然KRAS的发现比EGFR早二十多年，但由于研发难度 大，目前针对KRAS的靶向药物少之又少，2013年安卓健(Antroquinonol)完成一期 临床，该临床首要目的为评价确定安
16、卓健(Antroquinonol)的最大耐受剂量(MTD) 以及限制剂量毒性(DLTs)，次要目的为药代动力学，以及探讨安卓健对常规治疗耐 药的非小细胞肺癌的有效性。2013年11月底，安卓健(Antroquinonol)二期临床发 布会在台湾举行。而在美国FDA的II期临床，目前已经完成病例的入组，共入组65 人，2015年年底会公布IIA成果，预估非小细胞肺癌适应症将在2016年在全球获批上 市，而胰腺癌、结直肠癌、肝癌、前列腺癌、食道癌等适应症将在2017年在全球获 批上市。”。2.6 Sunitinib(Sutent，SU11248，舒尼替尼)Sunitinib是一种口服的小分子药物，能够抑制VEGF-R2、-R3和-R1以及血小板衍 生生长因子(PDGFR-?)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性，通过特异性阻断这些信 号传导途径达到抗肿瘤效应。50 mg/d的4/2方案(用药4周，休息2周)为可耐受的剂量 密集方案。常见的不良反应为全身反应(如乏力、虚弱)、胃
