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1、治疗治疗2 2型糖尿病联合用药的实施策略型糖尿病联合用药的实施策略2型糖尿病联合药物治疗策略2 2型糖尿病的药物治疗要求和原那么型糖尿病的药物治疗要求和原那么口服降糖药物解析口服降糖药物解析阿卡波糖在联合用药中的应用阿卡波糖在联合用药中的应用案例分析案例分析2 2型糖尿病自然病程型糖尿病自然病程Adapted from International Diabetes Center(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖肥胖 糖尿病诊断糖尿病诊断 未控制的高血糖未控制的高血糖 050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史年糖尿病病史年血糖血糖(mg/d
2、L)相对功能相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素水平50100150200250300350空腹血糖空腹血糖餐后餐后 血糖血糖微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症2 2型糖尿病药物联合治疗的原那型糖尿病药物联合治疗的原那么么以血糖为中心以血糖为中心全面控制代谢异常及多种危险因子全面控制代谢异常及多种危险因子UKPDS 34,Lancet 1998;352:854-65UKPDS:超重糖尿病患者超重糖尿病患者HbA1c的变化的变化年年-0.259876HbA1c(%)0246810 常规饮食治疗常规饮食治疗 格列苯脲格列苯脲 二二甲双胍甲双胍 胰胰岛素岛素 氯磺丙脲氯磺
3、丙脲 UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效型糖尿病单一药物疗效单用格列本脲、氯磺丙脲单用格列本脲、氯磺丙脲(A A组组)、胰岛素、胰岛素(B B组组)、二甲、二甲双胍双胍(肥胖肥胖)()(C C组组)HbA1c控制在控制在7%以下病例 A(%)B(%)C(%)3年年5047446年年3437349年年242813联合和单独用药在HbA1c达标率的比较3.75/735 mg1796 mg7.6 mg患患者者百百分分比比平均最终剂量平均最终剂量平均平均HbA1c值值8.8%8.5%8.7%Garber AJ,et al.J Clin Endocrinol Metab.2003;88(8):3598-
4、604.UKPDS：2型糖尿病治疗的经验型糖尿病治疗的经验UKPDS单一药物长程治疗的效果单一药物长程治疗的效果磺脲类、胰岛素、二甲双胍磺脲类、胰岛素、二甲双胍第第1年效果最正确，空腹血糖年效果最正确，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白、糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著下降显著以后以后FPG、HbA1c逐年上升逐年上升至第至第6年回复到开始治疗前水平年回复到开始治疗前水平传统的磺脲传统的磺脲+双胍联合治疗不能满足达标治疗要求双胍联合治疗不能满足达标治疗要求血糖升高与大血管血糖升高与大血管/微血管并发症关系密切微血管并发症关系密切降低血糖可降低并发症发病率降低血糖可降低并发症发病率单一药物治疗效
5、差，逐年减退；需要及时采单一药物治疗效差，逐年减退；需要及时采用联合药物治疗用联合药物治疗UKPDS：UK Prospective Diabetes StudyUKPDS以后，2型糖尿病降糖治疗的进展血糖控制目标的强化血糖控制目标的强化空腹血糖空腹血糖 100 mg/dl,126 mg/dl餐后血糖餐后血糖 140 mg/dlHbA1c 6.5%,7.0%强调及早联合用药强调及早联合用药降糖药新品种、新剂型问世降糖药新品种、新剂型问世各型联合用药经验的积累各型联合用药经验的积累1Standerd of Medical Care in Diabetes.American Diabetes Ass
6、ociation.Diabetes care 2005;28(Suppl.1):S4-S36.2American Diabetes Association.Diabetes Care 2002;25:S35S49.3American Association of Clinical Endocrinologists.Endocrine Pract 2002;8(Suppl.1):4082.4European Diabetes Policy Group.Diabet Med 1999;16:716730.5?中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南?编写组编写组.中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南.
7、北京大学医学出版社北京大学医学出版社 P72-73.NA110150睡前血糖睡前血糖 140 180餐后血糖餐后血糖 11090130空腹空腹/餐前血糖餐前血糖生化指标生化指标 AACE3ADA1,2IDF4(欧洲欧洲)mg/dlmmol/lmg/dl mmol/lmg/dlmmol/l 6.05.07.2 10.0 110 6.0NANA6.08.3 7.8NANANAADA,AACE、IDF 及中国血糖控制目标及中国血糖控制目标HbA1c(%)7 6.5 6.5中国中国5 7.5%HbA1c 7.5%联合应用作用机制不同的药物联合应用作用机制不同的药物发挥不同类型药物的优点发挥不同类型药物
8、的优点防止防止/减轻不同类型药物的缺乏之处减轻不同类型药物的缺乏之处提高药物疗效和平安性提高药物疗效和平安性一般联合应用一般联合应用2 2种药物，必要时可用种药物，必要时可用3 3种药物种药物联合用药中按血糖状况选药联合用药中按血糖状况选药按不同血糖控制要求选药的参考按不同血糖控制要求选药的参考同时改善空腹及餐后高血糖同时改善空腹及餐后高血糖磺脲类、双胍类、格列酮类、每日磺脲类、双胍类、格列酮类、每日 2 2 次预混胰岛素次预混胰岛素主要改善餐后高血糖主要改善餐后高血糖-糖苷酶抑制剂，格列奈类糖苷酶抑制剂，格列奈类快速胰岛素：快速胰岛素：Lispro，Aspart主要改善空腹血糖主要改善空腹血
9、糖睡前睡前NPH、Glargine、Detemir不同联合降糖疗法的评价标准，效果及平安性不同联合降糖疗法的评价标准，效果及平安性非结局性指标非结局性指标(临床及实验室临床及实验室)血糖控制良好程度血糖控制良好程度根底及餐后血糖全面控制根底及餐后血糖全面控制能否长期维持血糖稳定能否长期维持血糖稳定(HbA1c)(HbA1c)对血胰岛素水平的影响对血胰岛素水平的影响明显增加，中度增加，影响不明显明显增加，中度增加，影响不明显使胰岛素下降使胰岛素下降对对HOMA HOMA 细胞功能测验长期的影响细胞功能测验长期的影响对血脂谱的影响对血脂谱的影响TCTC，LDL-CLDL-C，HDL-CHDL-C，
10、TGTG对血游离脂肪酸的影响对血游离脂肪酸的影响轻度降低，显著降低轻度降低，显著降低联合降糖疗法的评价标准联合降糖疗法的评价标准对体重的影响对体重的影响明显增加，轻度增加明显增加，轻度增加不变，稍减不变，稍减低血糖低血糖发生率发生率严重程度严重程度对器官损害的危险因子的影响对器官损害的危险因子的影响尿白蛋白排量，血尿白蛋白排量，血PAI-1PAI-1水平等水平等反映炎症因子的指标反映炎症因子的指标C-C-反响性蛋白反响性蛋白(CRP)(CRP)血基质金属蛋白血基质金属蛋白-9(MMP-9)-9(MMP-9)等等药物联合方案的选择近期收益：血糖达标控制近期收益：血糖达标控制患者依从性等患者依从性
11、等治疗本钱、不良反响治疗本钱、不良反响远期收益：致死、致残率下降远期收益：致死、致残率下降IGT阶段心血管危险已经显著增加，冠心病、心肌梗死、高阶段心血管危险已经显著增加，冠心病、心肌梗死、高血压患者大多合并高血糖血压患者大多合并高血糖亚洲人群糖尿病尤其表现为餐后血糖升高者众多亚洲人群糖尿病尤其表现为餐后血糖升高者众多(DECODA研究、上海社区人群调查等研究、上海社区人群调查等)餐后高血糖是重要的心血管危险因素餐后高血糖是重要的心血管危险因素-根底生物化学研究：高糖毒性与血管并发症之间的关系根底生物化学研究：高糖毒性与血管并发症之间的关系-流行病学研究：流行病学研究：Funagata Dia
12、betes Study/DIS研究研究/RIAD研究研究/檀香山研究檀香山研究/临床荟萃分析等临床荟萃分析等-干预研究：干预研究：STOP-NIDDM研究、研究、MeRIA研究研究 控制餐后血糖是血糖全面达标控制的重要局部2型糖尿病联合药物治疗策略2 2型糖尿病的药物治疗要求和原那么型糖尿病的药物治疗要求和原那么口服降糖药物解析口服降糖药物解析阿卡波糖在联合用药中的应用阿卡波糖在联合用药中的应用案例分析案例分析降血糖药物按作用机制分类降血糖药物按作用机制分类胰岛素及类似物胰岛素及类似物磺脲类、格列奈类磺脲类、格列奈类二甲双胍二甲双胍u-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂u格列酮类格列酮类比较成熟的新型降
13、糖药GLP-1 类似物，DPP-IV抑制剂PPAR双靶点(、)制剂促胰岛素分泌促胰岛素分泌/释放剂释放剂皆作用于皆作用于K KATPATP钾通道钾通道应用时只选其中一个品种，必要时可换品种应用时只选其中一个品种，必要时可换品种不合用不合用 2 2 种磺脲、种磺脲、2 2 种格列奈或磺脲格列奈类种格列奈或磺脲格列奈类如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点促胰岛素分泌促胰岛素分泌/释放释放剂剂磺酰脲类磺酰脲类格列奈类格列奈类磺脲类新品种、新剂型、新认识磺脲类新品种、新剂型、新认识格列齐特，缓释剂格列齐特，缓释剂格列吡嗪，控释剂格列吡嗪，控释剂格列美脲格
14、列美脲磺脲类受体磺脲类受体(SUR)(SUR)结合位点的差异结合位点的差异结合及解离速度的差异结合及解离速度的差异不同组织不同组织SURSUR结合的选择性结合的选择性SUR1SUR1细胞，高血糖时关闭细胞，高血糖时关闭KATPKATP，分泌胰岛素，分泌胰岛素SUR2ASUR2A心肌细胞，缺血时心肌细胞，缺血时KATPKATP开放，保护心脏免因动作开放，保护心脏免因动作电势缩短受损电势缩短受损SUR2BSUR2B血管平滑肌细胞，调节血管张力，缺血时血管平滑肌细胞，调节血管张力，缺血时KATPKATP开开放，血管舒张放，血管舒张对心血管潜在不良影响的差异对心血管潜在不良影响的差异磺脲类新品种、新剂
15、型、新认识磺脲类新品种、新剂型、新认识节省胰岛素效果节省胰岛素效果在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少对体重的中性作用对体重的中性作用重度低血糖的发生率较少重度低血糖的发生率较少降血糖的降血糖的“胰外作用，不依赖于促胰岛素释放的作胰外作用，不依赖于促胰岛素释放的作用用降糖以外的效果抗氧化应激和抗血小板凝集作用降糖以外的效果抗氧化应激和抗血小板凝集作用格列奈类促胰岛素分泌剂：瑞格列奈、那格列奈作用机制：关闭作用机制：关闭KATPKATP通道通道与磺脲类差异与磺脲类差异作用更快，持续时间更短作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著恢复餐后
16、早期胰岛素分泌的作用更显著更符合生理性更符合生理性控制餐后高血糖的效果好控制餐后高血糖的效果好食物吸收后低血糖发生率较低食物吸收后低血糖发生率较低细胞选择性较强细胞选择性较强瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者 主要改善胰岛素抵抗的药物主要改善胰岛素抵抗的药物胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂双胍类双胍类格列酮类格列酮类作用机制及重点有别作用机制及重点有别二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性此二类药联合应用明显强于单用其中一类此二类药联合应用明显强于单用其中一类二甲双胍二甲双胍以抑制肝糖输出为主以抑制肝糖输出为主降低空腹及餐后血糖作用均有作用降低空腹及餐后血糖作用均有作用对血脂谱也有改善对血脂谱也有改善不刺激胰岛素分泌不刺激胰岛素分泌单用甚少引起低血糖单用甚少引起低血糖降低降低PAI-1PAI-1等炎症指标等炎症指标不增加体重，有轻度降体重作用，肥胖患者效果显不增加体重，有轻度降体重作用，肥胖患者效果显著著格列酮类：罗格列酮、匹格列酮格列酮类
