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1、艾滋病抗病毒治疗艾滋病抗病毒治疗失败研究进展失败研究进展.HIV 感染：目前我们所知道的感染：目前我们所知道的HAART治疗：过去治疗：过去15年的最大进展年的最大进展 HIV-RNA 6大类，大类，25种药物种药物 艾滋病的病死率显著下降艾滋病的病死率显著下降 药物的毒副作用，耐药，费用药物的毒副作用，耐药，费用.费用费用终身用药终身用药耐药耐药毒副作用毒副作用持续存在的免疫激活持续存在的免疫激活组织对药物的屏障组织对药物的屏障 Inflammation persistante抗病毒治疗的局限性抗病毒治疗的局限性.可持续性长期抗病毒治疗可持续性长期抗病毒治疗:我们需要什么？我们需要什么？Th
2、e Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration.CID 2021重要脏器并发导重要脏器并发导致的非艾滋死亡致的非艾滋死亡耐药引起的治疗耐药引起的治疗失败和死亡失败和死亡艾滋病引起的死艾滋病引起的死亡亡平安有效的抗病平安有效的抗病毒治疗方案毒治疗方案可持续性的适宜可持续性的适宜治疗方案治疗方案综合治疗模式综合治疗模式.6Murri R,et al.JAIDS.2006;41:23-30.Losina E et al,15th CROI 2021,#823Pillay D,et al.14th CROI,Los Angeles 2007,#642CD4
3、COUNTVIRAL LOADVIROLOGIC FAILUREIMMUNOLOGIC FAILURECLINICAL FAILUREDRUG RESISTANCE.病毒学失败的原因病毒学失败的原因.依从性和HIV病毒抑制之间的关系*886名未治HIV病人系列;CD4 5000 copies/mL.名HIV病人前瞻性观察性研究MEMS,药物事件监测系统1.Low-Beer S et al.JAIDS.2000;23:360-361.Letter.2.Paterson DL et al.Ann Intern Med.2000;133:21-30.2.1120例例NVP耐药患者血药浓度监测耐药患者
4、血药浓度监测耐药患者NVP谷浓度监测 70%曾低于曾低于3.0g/ml，90%曾低于曾低于3.9g/ml。.增加 EC50药物特点和耐药屏障药物特点和耐药屏障突变增加突变增加突变增加突变增加EC50低波谷EC50高波谷高波谷NRTINRTI每个突变改变少每个突变改变少每个突变改变少每个突变改变少但是但是但是但是药物浓度低药物浓度低药物浓度低药物浓度低非核苷类非核苷类非核苷类非核苷类药物浓度高药物浓度高药物浓度高药物浓度高但是但是但是但是每个突变改变大每个突变改变大每个突变改变大每个突变改变大增强增强增强增强PIPI每个突变改变小每个突变改变小每个突变改变小每个突变改变小而且而且而且而且药物水平
5、高药物水平高药物水平高药物水平高.不同种类药物的基因屏障数量不同种类药物的基因屏障数量.LPV/r SGC 533/133 mg BID+EFV 600 mg QD(n=250)EFV 600 mg QD+3TC+d4T XR or TDF or ZDV(n=250)LPV/r SGC 400/100 mg BID+3TC+d4T XR or TDF or ZDV(n=253)A Comparison of Three Strategies in ARV-Nave Patients(A5142)Primary Endpoints*:To compare,pairwise between arm
6、s:Time to virologic failure(VF)Early VF:Lack of suppression by 1_log10 or rebound before week 32Late VF:Failure to suppress to 2000 c/mLAny CD4+countMulticenter Randomized Open-labelScreening*Multiple between-arm comparisons and interim analyses Adjusted significance level=0.016.Riddler SA,et al.XVI
7、 IAC,Toronto 2006,#THLB0204.96 Weeks.*Defined as 30N,32I,33F,46I,47A/V,48V,50L/V,76V,82A/F/L/S/T,84V,88S or 90M.Haubrich RH,et al.XVI IHDRW,Barbados 2007,#57.Resistance Profile and ImplicationsRiddler S,Haubrick R,DiRienzo G,et al.Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection.N Eng
8、l J Med 2021;358:2095-2106.Almost half failing EFV+2NRTI regimen develop resistance to the EFV with a mutation that confers cross-resistance to all other approved NNRTIs1/3 failing EFV+2NRTI regimen also develop resistance to the NRTIsOf the patients failing a LPV/r+2NRTI regimen,none developed majo
9、r PI mutations.治疗失败之后的耐药时间病毒载量阈值Adapted from Gallant,2007M184VCD4病毒学失败免疫学失败临床表现K103NTAM 1TAM 2TAM 3AZT/3TC/EFV二线方案?3TC/LPV/rTAM 4.多重耐药患者多重耐药患者LLE抗病毒治疗一览表抗病毒治疗一览表 耐药检测：仅耐药检测：仅TDF敏感、敏感、DRV为低耐，其余均为中、高度耐药99-12DDI+3TC01-8双肽芝+IDV00-3DDI+3TC+IDV03-12D4T+NVP+IDV04-8双肽芝+IDV04-123TC+EFV+IDV05-83TC+NVP+IDV08-3
10、3TC+EFV+LPV/r拟更换方案为DRV+TDF+RAL+LPV/r体重增加，体力恢复低热，乏力，体重下降体重增加，血小板开始下降，在16万之间波动需要用LPV/r，但购置不到进入国家免费治疗血小板恢复正常13.7万.d4T,3TC,Nevirapined4T,3TC,NevirapineNRTIs:NRTIs:ABC,AZT,ddI,d4TABC,AZT,ddI,d4T,TDFTDFABC,AZT,ddI,d4T,TDFABC,AZT,ddI,d4T,TDFNNRTIs:NNRTIs:无无无无 无无无无PIs:PIs:所有所有所有所有 所有所有所有所有NRTIs:NRTIs:无无无无AZ
11、TAZTNNRTIs:NNRTIs:无无无无 无无无无PIs:PIs:所有所有所有所有 所有所有所有所有临床失败临床失败临床失败临床失败(晚期病毒失败晚期病毒失败晚期病毒失败晚期病毒失败)早期病毒失败早期病毒失败早期病毒失败早期病毒失败可选的治疗选择可选的治疗选择可选的治疗选择可选的治疗选择治疗失败的策略治疗失败的策略TDF,3TC,NevirapineTDF,3TC,Nevirapine.二线治疗在中国二线治疗在中国：我们：我们不不知道的知道的？病毒学失败病人的耐药发生率？病毒学失败病人的耐药发生率？二线治疗的效果如何？二线治疗的效果如何？影响治疗效果的因素？影响治疗效果的因素？二线药物的不
12、良反响二线药物的不良反响TDF的肾毒性？的肾毒性？.艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治工程艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治工程艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治工程艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治工程成人艾滋病患者抗病毒成人艾滋病患者抗病毒治疗和免疫重建治疗和免疫重建课题责任单位：中国医学科学院北京课题责任单位：中国医学科学院北京协和医院协和医院课题负责人：课题负责人：李太生李太生课题编号课题编号:2021ZX10001-006:2021ZX10001-006课题起止年限：课题起止年限：20212021年年1010月月20212021年年1212月月 艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治工程
13、艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治工程艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治工程艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治工程 .研究设计研究设计研究设计研究设计 Cohort 1Treatment-nave patientsfirst-line drug N=500Cohort 3Patients switch to second-line drug due to first-line drug therapeutic failure N=100Drug resistancetest21Hepatic toxicityanaphylactic reactiongastrointestinal compl
14、icationsotherCohort 2Patients under long-term HAART(followed up in 10th five-year plan)N=60Clinical efficacyViral loadCD4Adverse eventsEffective concentration monitoringMechanisms and treatment of immune reconstitution failureCardiovascular diseaselipodystrophy.Institutions participated in the proje
15、ct of the“11th five-year plan Shanghai Public Health Center Fuzhou Infectious Desease Hospital Zhengzhou Infectious Disease Hospital The Fourth Military Medical University,Tangdu Hospital Shenzhen Donghu Hospital Yunnan AIDS CenterGuangzhou 8th People Hospital PUMCHBeijing Youan HospitalBeijing Dita
16、n Hospital22.Lost follow-up at 96 weeks(n=12)Death(n=3)SAE withdrawal(n=2)Unknown missing(n=7)Enrolled subjects to receive second-line treatment(n=120)Patients included in the study received 3TCTDFLPVr(N=94)Baseline plasma HIV RNA was evaluated via pol gene sequencing(N=94)Genotypic drug resistance analysis was successfully performed(N=91)Nested RT-PCR failure(n=3)No genotypic mutation found in pol gene(n=7)Genotypic mutation sites found in pol gene against NRTIs and NNRTIs(n=84)Excluded(n=22)VL
