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1、Chapter 7 Cell Cycle1 1精选精选pptpptSection 1 Introduction2 2精选精选pptpptn n细胞周期cell cycle就是指细胞生长与分裂的周期，即细胞在一次分裂结束开始生长，到下一次分裂完成所经历的过程。3 3精选精选pptppt1.Phases of Cell Cyclen n细胞周期一般包含以下四个阶段：n nG1期：从有丝分裂完成到DNA复制之前的一段时期；n nS期：为DNA复制的时期；n nG2期：从DNA复制完成到有丝分裂开始的一段时期；n nM期：从细胞分裂开始到结束的时期。4 4精选精选pptpptPhases of Cel
2、l CycleG05 5精选精选pptppt6 6精选精选pptppt2.Characteristics of Cell Cycle PhasesG1期：细胞周期的大局部时相处于G1期，动物细胞一般为612小时。该期主要的生化活动是合成RNA和蛋白质。S期：此期一般持续68小时，其长短主要由基因组的复杂度决定。该期主要的生化活动是复制DNA。7 7精选精选pptpptG2期：是最短的时相。该期主要的生化活动是合是最短的时相。该期主要的生化活动是合成一些与有丝分裂有关的蛋白质。成一些与有丝分裂有关的蛋白质。M期：该期很短，一般持续该期很短，一般持续0.520.52小时。该期生小时。该期生化合成停
3、止，细胞形态发生改变，一个母化合成停止，细胞形态发生改变，一个母细胞分裂成细胞分裂成2 2个子代细胞。个子代细胞。8 8精选精选pptppt3.Checking Points of Cell Cyclen n真核细胞的分裂增殖必须经过两个关键的调控点：即DNA合成开始时的G1S期的转换和有丝分裂开始时的G2M期的转换。n n细胞必须在顺利经过这两个调控关键点之后，才可能完成细胞的分裂增殖，即细胞周期。n n除此之外，细胞由G0G1期的转换，也涉及另外一个调控点。9 9精选精选pptpptn n细胞周期中各关键点的转换，是通过各种调控因子相互作用，构成级联网络调控系统来实现的。n n这一调控系统
4、的核心就是周期素依赖的蛋白激酶cyclin-dependent protein kinase，CDK家族。正是该家族成员的顺序激活和对关键底物的磷酸化促进细胞周期的有序进程，启动并完成G1S期和G2M期的转换。1010精选精选pptpptSection 2 Regulation of Cell Cycle1111精选精选pptppt1.Growth Factors and their Receptorsn n生长因子，如EGF、PDGF、TGF、FGF、NGF、IL-2等，与相应的靶细胞膜受体结合后，即可通过细胞信号转导，调节相关结构基因的表达，启动细胞增殖过程。1212精选精选pptppt2
5、.Structure and Function of Cyclinn n周期素都是CDK的调节亚基，分别在细胞周期的不同时期积累，激活CDK，使其具有催化关键底物的磷酸化修饰并调节其活性。n n在高等真核细胞中，周期素至少分为A、B、C、D、E、F、G等几大类。1313精选精选pptppt周周期期素素的的家家族族成成员员1414精选精选pptpptn n五大类周期素中都含有由100150个氨基酸残基组成的保守区，称为周期素盒cyclin box，是与CDK相互作用的活性区域。n n此外，还可含有降解盒destruction box或PEST序列脯-谷-丝-苏，可通过定时降解或快速转换来调节周期
6、素的水平。1515精选精选pptpptn n按周期素表达及作用的细胞周期阶段的不同，可将其分为G1期D、E和M期A、B两大类。1616精选精选pptpptThe Expressional Levels of Cyclins during Cell Cycle1717精选精选pptpptThe Relationship of Cyclin Expressional Levels with DNA Replication1818精选精选pptpptn n是指在G1期或G1S期转换点发挥作用，并能启动细胞周期，促进DNA合成的周期素。n nG1期周期素主要包括周期素C、D、E等，这些周期素通常在细胞
7、周期的G1期时活性升高，而在S期以后那么逐渐降至较低的水平。2.1 Cyclins during G1 Phase 1919精选精选pptppt周期素周期素C C：周期素周期素C C的的C-C-端存在一个端存在一个PESTPEST序列，其细序列，其细胞内的水平在胞内的水平在G1G1期中点达顶峰。期中点达顶峰。2020精选精选pptppt周期素周期素DD：周期素周期素DD至少有至少有DD1 1、DD2 2、DD3 3三种亚型。三种亚型。周期素周期素DD的的C-C-端存在一个端存在一个PESTPEST序列；序列；N-N-端含有一个与端含有一个与DNADNA肿瘤病毒转化蛋白共同肿瘤病毒转化蛋白共同的
8、顺序的顺序Leu-X-Cys-X-Glu Leu-X-Cys-X-Glu，是周期素，是周期素DD与与p110p110RbRb等蛋白结合所必需。等蛋白结合所必需。2121精选精选pptpptn n不同亚型周期素D在细胞内的表达模式不同，但主要是在G1期处于较高的表达水平。2222精选精选pptppt周期素周期素E E：有有E E1 1和和E E2 2两种亚型，其细胞内的水平在两种亚型，其细胞内的水平在GG1 1/S/S调控点达峰值。调控点达峰值。2323精选精选pptppt是指在是指在G2G2MM期转换处发挥作用，诱导细胞期转换处发挥作用，诱导细胞分裂的周期素，包括周期素分裂的周期素，包括周期素
9、A A和和B B两类。两类。这类蛋白在其这类蛋白在其N-N-端含有一个降解盒端含有一个降解盒destruction boxdestruction box，在，在MM期通过泛素期通过泛素ubiquitinubiquitin途径降解。途径降解。2.2 Cyclins during M Phase2424精选精选pptppt周期素周期素A A：包括三种亚型：包括三种亚型：A A1 1、A A2 2和和A A3 3。在细胞周期的在细胞周期的DNADNA合合成之前出现，并不断成之前出现，并不断增加，与启动增加，与启动DNADNA复复制有关，主要在制有关，主要在S S期期发挥作用。发挥作用。Cyclin
10、A32525精选精选pptppt周期素周期素B B：周期素周期素B B在人类有两种亚型，在人类有两种亚型，B1B1和和B2B2。周期素周期素B B水平的变化主要由其降解速率来水平的变化主要由其降解速率来调控。调控。周期素周期素B B在在S S晚期出现，在细胞进入晚期出现，在细胞进入MM期之期之前，其水平呈线性增高，当到达一定阈值前，其水平呈线性增高，当到达一定阈值时，促使时，促使CDKCDK激活；当细胞进入激活；当细胞进入MM期后，期后，周期素周期素B B降解速率增加，水平骤然下降，降解速率增加，水平骤然下降，CDKCDK失活。失活。2626精选精选pptppt3.Structure and
11、Function of CDK n n人们对CDK的认识，最初是通过研究培养细胞和酵母细胞而得到的。n n目前已经确定的CDK有：裂殖酵母中CdC2；酿酒酵母中的CdC28、PHO85、KIN28以及人类细胞中CDK110。3.1 Types and Characters of CDK2727精选精选pptpptCDK Family in Human2828精选精选pptpptn nCDK的分子量一般为3540kD，不同CDK的氨基酸组成有40%以上的同源性。n n典型的CDK催化亚基的活性中心约由300个氨基酸残基组成，当处于单体或非磷酸化状态时，CDK没有催化活性。2929精选精选pptp
12、ptMolecular Structure of CDK23030精选精选pptpptn nCDK的催化活性受到激活因素与抑制因素两方面的调节。n n在激活因素中，目前认为CDK与周期素的结合以及保守的苏氨酸残基的磷酸化是较为重要的两种调节因素；n n而在抑制因素中，CDK的N-端氨基酸残基的抑制性磷酸化以及抑制蛋白的结合是主要的调节因素。3.2 Regulation of CDK Activity3131精选精选pptppt 周期素的激活作用：周期素的激活作用：周周期期素素中中的的“周周期期素素盒盒结结构构域域直直接接和和CDKCDK的的结结合合，并并与与CDKCDK的的激激活活相相关关，周
13、周期期素是素是CDKCDK的正性调节剂。的正性调节剂。周周期期素素的的这这两两种种功功能能是是密密切切相相关关的的，而而这这种种结结合合与与激激活活作作用用主主要要通通过过周周期期素素在在细细胞胞周期中的浓度波动来调控。周期中的浓度波动来调控。3.2.1 Activation of CDK3232精选精选pptpptCyclinA-CDK2 Complex with ATP Bound3333精选精选pptppt磷酸化修饰的激活作用：磷酸化修饰的激活作用：CDKCDK的激活还必须依赖于其保守的苏氨酸的激活还必须依赖于其保守的苏氨酸残基的磷酸化，如在人残基的磷酸化，如在人CDK1CDK1p34c
14、dc2p34cdc2的的Thr161Thr161和和CDK2CDK2的的Thr160Thr160的磷酸化，的磷酸化，就与这两个酶的激活相关。就与这两个酶的激活相关。3434精选精选pptppt催化催化CDKCDK1 1和和CDKCDK2 2磷酸化的酶是磷酸化的酶是CAKCAK，该酶该酶是一种寡聚体，其催化亚基为是一种寡聚体，其催化亚基为CDKCDK7 7，调节，调节亚基为亚基为周期素周期素H H，另需一组装蛋白因子另需一组装蛋白因子MAT1MAT1以稳定结构。以稳定结构。MAT1CDK-activating kinase assembly factor 1 3535精选精选pptpptComp
15、lex of CDK7 CyclinH-MAT1 Cyclin HCDK7MAT13636精选精选pptppt 磷酸化修饰的抑制作用：磷酸化修饰的抑制作用：在在人人的的CDKCDK1 1和和CDKCDK2 2中中，ThrThr1414和和TyrTyr1515残残基的磷酸化可抑制基的磷酸化可抑制CDKCDK的催化活性。的催化活性。其其原原因因在在于于上上述述残残基基的的侧侧链链位位于于该该酶酶活活性性中中心心ATPATP结结合合部部位位的的顶顶端端，因因而而对对激激酶酶的的磷酸化作用产生了阻碍。磷酸化作用产生了阻碍。3.2.2 Inhibition of CDK3737精选精选pptppt催化催
16、化Thr14Thr14和和Tyr15Tyr15磷酸化的是两种不同的蛋磷酸化的是两种不同的蛋白激酶，使白激酶，使Thr14Thr14磷酸化的为蛋白激酶磷酸化的为蛋白激酶Myt1 Myt1，使，使Tyr15Tyr15磷酸化的是蛋白激酶磷酸化的是蛋白激酶Wee1/Mik1 Wee1/Mik1。催化催化Thr14Thr14和和Tyr15Tyr15脱磷酸化的是蛋白磷酸酶脱磷酸化的是蛋白磷酸酶CDC25CDC25。因此，蛋白激酶因此，蛋白激酶Wee1Wee1和和Myt1Myt1及蛋白磷酸酶及蛋白磷酸酶CDC25CDC25的相对活性，决定的相对活性，决定CDK1CDK1和和CDK2CDK2的的活性上下。活性上下。3838精选精选pptpptRegulation of CDK ActivityCAK3939精选精选pptppt抑制蛋白的作用：抑制蛋白的作用：近年来，已别离并鉴定了假设干能够与周近年来，已别离并鉴定了假设干能够与周期素期素-CDK-CDK复合物特异性结合并抑制其活复合物特异性结合并抑制其活性的蛋白因子，这些蛋白因子被称为周期性的蛋白因子，这些蛋白因子被称为周期素依赖性蛋白激酶抑制蛋白素依
