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1、肾上腺素简介及制备摘要：肾上腺素：（adrenaline, epinephrine, AD）是肾上腺糙质的主要激素，其生物合成主 要是在髓质賂细胞中首先形成去甲肾上腺素叫然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶的作用， 使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。在应激状态、内脏神经刺激和低血糖等情况下，释放 入血液循环，促进糖原分解并升髙血糖，促进脂肪分解，引起心跳加快。肾上腺素是一种循 环系统用药，临床主要用于心脏骤停、支气管哮喘、过敏性休克，也可治疗寻麻疹、枯草热 及杲粘膜或齿龈岀血。本文介绍肾上腺素的基本性质，生理功效及其合成方法的研究。肾上腺素（adrenaline, epinephrine, AD
2、）,别名:副肾碱、副肾素、盐酸肾上腺素、 EpinephrineParanephrin、Suprarenine。化学爼称：1- （3, 4-二羟基苯基）-2-甲氨基乙 醇或3, 4-二疑基-a -（甲氨基甲基）节醇。分子式：C,H1305No化学结构式如图：1、基本性质：肾上腺素为白色或黄白色结晶性粉末，常用英盐酸盐：无臭，味苦；性质不稳左，遇空 气或日光接触即绥缓氧化变为淡粉红色，最后成棕色，活性消失。在中性或碱性溶液中不稳 龙，饱和水溶液显弱碱性反应。极微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙瞇、脂肪油或挥发油， 易溶于矿酸或氢氧化碱溶液。2、生理功效：肾上腺素旧称“副肾上腺素”，是肾上腺髓质的主要
3、激素，能激动和B两类受体, 产生强烈快速而短暂的兴奋和B型效应。对心脏0 1-受体的兴奋，可使心肌收缩力增 强，心率加快，心肌耗氧量增加。作用于血管平滑肌B 2-受体，使血管扩张，降低周围血 管阻力而减低舒张压。兴奋B 2-受体可松弛支气管平滑肌，扩张支气管，解除支气管痉挛; 对全身各部分血管的作用，不仅有作用强弱的不同，而且还有收缩或舒张的不同。对皮肤、 粘膜和内脏（如肾脏）的血管呈现收缩作用：对冠状动脉和骨骼肌血管呈现扩张作用：等。 对a-受体兴奋，可使皮肤、粘膜血管及内脏小血管收缩。临床主要用于心脏骤停、支气管 哮喘、过敏性休克，也可治疗尊麻疹、枯草热及鼻粘膜或齿龈岀血。3、合成方法：药
4、用肾上腺素可从家畜肾上腺提取或人工合成。苴生物合成主要是在髓质絡细胞中首先 形成去甲肾上腺素，然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶(phenylethanolamine N-methyl transferase, PNMT)的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。人工合成方法则包括氯 乙酰化法、环氧乙烷法、氢鼠酸法等。方法一、酶法以酪氨酸为原料经过酪氨酸疑化酶生成3, 4-二疑基苯丙氨酸，然后再通过L-脫竣酶作 用脱去拨基形成多巴胺，多巴胺进一步通过多巴胺-B-疑化酶疑基化得到去甲肾上腺素，最 后通过苯乙醇胺-N-转甲基酶甲基化和城肾上腺素同。反应方程式如下：该方法为生物合成方法，原料酪氨酸是
5、一种芳香族氨基酸，是20种用来合成蛋白质的 蛋白氨基酸之一，安全无毒。可以从含蛋白质的物质(废丝、酪蛋白和玉米等)水解液中提 取：或者以葡萄糖为原料，经短杆菌出发诱导的1-酪氨酸生产菌发酵而得；还可以用苯酚、 丙酮酸、氨为原料，利用酪氨酸爾催化制取。合成过程中以多种酶作为催化剂，选择性 高，效率较高，是理想的合成方法。方法二、氯乙酰化法：以邻苯二酚为原料，在三氯氧磷存在下与氯乙酸生成2-氯-3, 4-二瓮基苯乙酮，再经甲 胺胺化生成肾上腺素酮，然后成盐，催化氢化，最后在用酒石酸拆分即可制得肾上腺素。 步骤如下：这条合成路线步骤简单，原料邻苯二酚易得，其工业制法是苯酚疑基化法，英过程为苯酚经氧化
6、物（过氧酸、双氧水等）氧化可制得邻、对苯二酚，经分禽可得邻苯二酚。但是还 原反应中使用催化氢化，反应要求高温髙压，且氢气量过多会引起还原反应进一步进行，尤 其对于芳香醛酮的氢化还原，如果用耙碳为催化剂，往往加氢后进一步氢解为炷，使产率降 低。方法三、环氧乙烷法：该方法依旧以邻苯二酚为原料，然后经过氯乙酰化生成2-氯-3, 4-二疑基苯乙酮，接下 来用过硼氢化钾还原、最后再经胺化的方法合成肾上腺素步骤如下：cich2cociCf这条路线中，邻苯二酚为原料，容易获得，而且第二步使用硼氢化钾作还原剂，有很好 的选择性，反应条件温和。缺点为发生氨化反应时，氨基进攻环氧乙烷的方向有两种，可以 分别得到伯
7、醇和仲醇，影响产物纯度。方法四、氢氣酸法：以3, 4-二疑基甲醛为原料先与氢鼠酸发生亲核加成反应，生成包醇，再还原生成去甲肾 上腺素，然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素, 最后在d-洒石酸的拆分下获得目标产物叫此方法是3, 4-二疑基甲醛与氢獗酸反应，避免了按基的还原，但是反应中不可避免发生 羟基的脱水反应，形成烯胺，而且原料氢氣酸挥发性大，有剧毒，可以抑制呼吸酶，造成细 胞内窒息，使用受到限制。在合成肾上腺素的方法中用到了芳族化合物的酰基化反应，影响酰化反应的因素会对 合成路线的选择有很大的影响。首先介绍被酰化物结构对酰化反应的影响。在Friedel-
8、Crafts酰化反应中主要包括竣酸 衍生物在路易斯酸催化下直接对芳烧的亲电酰化反应，这类反应属于亲电取代反应，因此芳 核上存在邻位、对位左位的炷基、烷氧基，卤素，乙酰胺基等都可以促进反应，但是芳胺的 收率低，其原因是芳胺及酚的氧、氮与碳的竞争酰化，酚的0-酰化产物酚酯可通过Fries重 排转化成碳酰化产物，而芳胺的N-酰化产物芳酰胺一般不能发生此重排，因此芳胺的C-酰化 一般是将氨基转化为酰胺后再进行C-酰化。而且在具有邻、对位左位基的芳核上引入酰基时 主要进入对位，如果对位被占据则进入邻位，因为第一类泄位基使得苯环上邻对位的电子云 比间位升高的多，使邻对位的电子云密度更高，芳环上更容易发生亲
9、电取代。因此，我们选 择邻苯二酚做被酰化物，就是利用了英苯环上连有的两个强烈供电子基团的活化作用，使苯 环在没有路易斯酸催化下就可以进行酰化反应。酰化剂的选则对反应的影响。常用的酰化剂有酰卤、酸肝、竣酸、酯、酰胺等，其活性 顺序为酰卤酸肝竣酸酯酰胺，酰氯中多为酰氯和酰浪。但是由于上而提到疑基活化苯环 的因素，本酰化反应中邻苯二酚的活性很髙，没有采用催化剂，一次选择了活性相对较强的 酰氯作为酰化剂，从而提髙反应的活性。期中氯乙酰氯是由氯乙酸和三氯氧磷反应生成的。选择催化剂的种类造成的影响。Friedel-Crafts酰化反应常用的催化剂为A1C1,. BF,、 SnClH ZnCl3.等路易斯酸
10、或者HF HC1.廊0、HC10：、CF,COOH、甲磺酸、三氟甲磺酸及多 聚磷酸等质子酸。一般以酰氯和酸酊为酰化剂时多选用路易斯酸，以竣酸为酰化剂时则多选 用质子酸作为催化剂。路易斯酸的催化作用一般强于质子酸，各种催化剂的强弱程度往往因 具体反应条件不同而异。路易斯酸中以无水三氯化铝及三浪化铝最为常用，但对于某些易于 分解破坏的芳杂环，如咲喃、噬吩、毗咯等的酰化以选用活性较小的BF,、BBr,或SnCh等弱 催化剂为宜。最后说下溶剂和温度的影响。溶剂对于Friedel-Crafts酰化反应反应影响甚大，不仅可 以影响收率而且对酰基引入的位置也有影响，例如用邻苯二甲酸ST对蔡进行酰化时，以苯为
11、 溶剂总收率可达87%-91%,用硝基苯则下降到28%,用CS2则仅为1概-18%,酰化反应中常用溶 剂有二硫化碳、硝基苯、石油陋、四氟乙烷、二氮乙烷等。温度对反应物活性、反应速率和 产率也会造成一左影响，需要控制适当。综上，氯乙酰化反应的较佳合成工艺为将氯乙酰氯缓慢滴加到1, -二氯乙烷稀释的苯酚 中，其投料比为氯乙酰氯：苯酚=2 : 1,加料温度为5-10度，反应时间6小时，反应溶剂 为1, 2-二氯乙烷，最终酰化产率达到90紀氨化反应中较佳的合成途径为将2-氯-3, 4-二疑 基苯乙酮的乙醇溶液缓慢滴加至甲胺醇溶液中，抑制二取代物的生成，其投料比为甲胺醇溶 液(33%)体枳：2-氯-3,
12、 4-二疑基苯乙酮的物质的量=10 : 1,反应温度室温，反应时 间5小时，反应溶剂为无水乙醇，最终氨化产率达到75亂还原反应中用硼氣化钾还原法代替 传统的催化氢化还原法，反应温度为室温，得出的较佳合成效果。肾上腺素为急危重症用药他，在挽救患者生命中发挥重要作用。因此要在苴研究领域， 尤其是合成方而继续努力，寻找出更安全高效的合成方法。参考文献：1 李爱莲.肾上腺素临床应用研究进展.山西医药杂志，2012, 40 (2) : 129-130.2 石海明，李颖，梁勇等.加强心脏按压与大剂址肾上腺素在心肺复苏中的应用中国危重病急救医学, 1998, 10(7), 136- 437.3 Traish
13、 AM, Netsuwan N, Daley J, et al. J Urol 1995; 153:4 Khan AH, Sattar MA, Abdullah NA, et alo Influence of cisplatininduced renal failure on th e alpha(1)-adrenoceptor subtype causing vasoconstriction in the kidney of the ratJ Eur J Pharmacol, 2007, 569(1-2): 1101185 Horinouchi Hofishiron S,Tanaka T,
14、et al Different changes of plasma membrane beta-edre noceptors m rat heart after chronic administration of pmpranol01 Atenolol And bevantolol J Life Sci,2007, 81(5)：399-4046 Mahmoudian M The complex of human Gs protein with the beta3 adrenergic receptor： a computer aided molecular modeling studyj2 Mol Graphics, 1994, 12: 22287姚红，马秀瑞，闫莉等，B 3肾上腺素受体自身抗体在扩张型心肌病患者中的检测及临床总义J,现 代预防医学，2008. 35, (23): 47394741 8 金有豫.a和B受体激动药李端.药理学.5版北京：人民卫生出版社，2005： 76-779 姜东林，姜升阳，孙钧铭等.E13肾上腺素能受体的心血管调节与信号转导J,中国微循环，200& 1 2(1) ：5861 10 张振，饶丽华.术中肾上腺素应用不当致心室纤颤抢救成功1例分析.中国误诊学杂志,2008, 8 (22): 5411- 5412.
