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1、软膏透皮制=剂的处方摘要本文研究了 NPS软膏透皮制剂的处方设计、制备、含量分析及稳定性试验。NPS作为一种常用 的消炎镇痛药，与大多数非甾体消炎镇痛药一样，口服给药具有一定的消化道刺激性。肝脏首过效应等。 为消除这些不良反应。本文试图寻找NPS的另一种给药途径一经皮途径。为了增强药物的吸收率，提高 生物利用度。本次实验中使用了透皮促进剂一氮酮。制得NPS软膏透皮制剂。NPS软膏透皮制剂的制备：用71%的乙醇适量溶解NPS粉末lg置于小烧杯中，加入水杨酸3g，用NaOH调节PH值至7-8得溶液1将油相：单硬脂酸甘油酯3g、硬脂酸10g混合于一蒸发皿，水浴加热 同时将水相：甘油10g、PEG-4
2、00 2g、氮酮1g、VitE微量、尼泊金乙酸0.1g，混合于另一蒸发皿中，水 浴加热，将溶液1倒入水相并使油相、水相保持温度至80C。搅拌将水相缓缓加入油相，并将软化剂三 乙醇胺皂以细流形式加入上述溶液。软化制得NPS软膏透皮制剂。将NPS软膏用UV755型分光光度计进行含量分析并分别置于烘箱(391C)室温(26-33C)冰箱(52C) 和离心管中进行稳定性实验。NPS软膏透皮制剂物性稳定、质地细腻、易被皮肤吸收，疗效软好。此项 研究的优点在于制备方法简单易行，消除NPS 口服的诸多不良影响。前言萘普生为芳烷酸类非甾类镇痛消炎药，广泛应用于类风湿性关节炎、肌健炎及急性痛风的治疗。其疗效较好
3、。目前是国内解热镇痛药中的首选药。国内现以销售NPS原料药与片剂居多。同大多数非甾体消炎 镇痛药一样。NPS 口服给药也具有一定的消化道刺激性和肝脏首过效应。为了消除此不良影响。近两年, 人们寻找NPS的其他给药途径。利用皮肤给药达到全身治疗作用的制剂日益受到重视。现已出现透皮治 疗系统(Transdermaltherapeutil system,TTS)。NPS可以通过皮肤屏障而进入血液循环。可制成透皮 治疗体系(TTS)供治疗使用。设计良好的TTS可以有效的控制进入血液循环或靶组织的药量。维持恒定的血药浓度、增强疗效、减少 给药次数。避免口服给药诸多不良影响。具有一定的发展前景。近三十年来
4、，许多研究工作偏重于皮肤 类型。表皮生化、病理、生理以及表皮屏障等方面来探讨药物透皮作用的机理。为正确设计和评价皮肤 用药剂型提供了科学的理论基础。本文主要围绕NPS软膏制剂的处方设计、制备工艺、质量分析及稳定性实验四个方面进行研究。NPS软膏透皮制剂的药物稳定性好、质地细腻、疗效好，它不仅延续了口服制剂的优点，又消除了诸多 不良反应，是一种具有研究价值得推广的新剂型。一、绪论11 软膏剂的介绍及相关规定软膏剂是将药加入适宜的基质中制得的一种容易涂于皮肤、粘膜或创面的半固体制剂。软膏剂主起保护、润滑和局部治疗作用。某些药物透皮吸收后，亦能起到全身 治疗作用。软膏剂在生产和贮藏期间均应符合下列有
5、关规定：a 软膏剂常用的基质材料有凡士林、液状石蜡、羊毛脂、蜂蜡、植物油、明胶、羧甲基纤维素钠和蔗 糖脂肪酸等。b. 供软膏剂使的固体药物，除在某一组分中溶解功共熔外，应预先用适宜的方法制成细粉。c. 软膏剂应无均匀、细腻、涂在皮肤上应无刺激性，并应具有适当的粘稠性，易于涂布于皮肤或粘膜上。d. 软膏应无酸败、异臭、变质，油水分离现象。e. 软膏剂必要时可加入透皮吸收促进剂、表面活性剂、乳化剂、保湿剂、防腐剂或抗氧剂。f. 软膏剂当用于大面积烧伤时，应预先进行灭菌。g. 软膏剂所用内包装材料不应与药物或基质发生理化作。h. 除另有规定外，软膏剂应置于遮光容器中密闭保存。12 软膏剂常用的基质及
6、特点软膏剂常用基质分为：油脂性、水溶性、乳剂型基质 油脂性基质：润滑、无刺激性，对皮肤有保护、软化作用，能与较多的药物配合，不易长菌。但油腻性及疏水性大，不易与水溶性液体混合，阻碍皮肤正常功能。故 对水性分泌多的皮肤疾病，不宜选用此类基质。水溶性基质：易与水溶液混合并能吸收组织渗出液，释放出药物较快，无油腻性，易涂展对皮肤及粘膜 无刺激性，多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除。也常用作腔道粘膜或防油保护性软膏的基质 缺点润滑作用较差，有些基质中的水分较容易蒸发而使稠度改变。乳剂性基质：分W/0型与0/W两类w/0型乳基质较不含水的油腻性基质容易涂布。油腻性小且水分从 皮肤表面蒸发时有缓和的
7、冷却作用；O/W型乳剂基质水相为外相，无油腻性，易用水洗除。乳剂型基质 对水和油均有一定的亲和力，可与创面溶出物或分泌物混合，对皮肤的正常功能影响小。基质的组成和性能不同，对药物的释放、穿透影响也不同。用凝胶扩散法参考药剂大全分析得到的 规律是O/W型乳剂基质动物油、羊毛脂植物油烃类基质。二、实验原理21 软膏剂的制备方法 软膏剂的制备一般采用研和法、熔和法和乳化法。制备方法的选择需根据药物与基质的性质、 用量及设备条件而定。（一）、药物加入的一般方法 为了减少软膏对病患部位的机械性刺激，提高疗效，制备时药物常按下法处理：1、可溶于基质中的药物宜溶解在基质的组中制成溶液型软膏。2、不溶性药物应
8、预先用适宜方法制成细粉，并通过六号筛。取药粉先与少量基质或液体组分如液状石蜡、 植物油、甘油等研匀成糊状，再与其余基质混匀。3、某些在处方中含量较小的药物如皮质激素类、生物碱盐等，可用少量适宜的溶剂溶解后，再加至基质 中混匀。4、半固体粘稠性药物，如鱼石脂中某些极性成分不易与凡士林混匀。中草药煎剂、流浸膏等可先浓缩糖 状，再与基质混合。固体浸膏可以加少量溶剂如水、稀醇等使之软化或研成糊状，再与基质混匀。5、樟脑、薄荷脑、麝香草酚等发挥共熔成份共存时，可先研磨至熔后再与基质混匀；单独使用时可用少 量适宜溶剂溶解，再加入基质中混匀，或溶于约40C的基质中。6、容易氧化、水解的药物或挥发性药物加入时
9、，基质温度不宜过高（60C以下）以减少药物的破坏和损 失。（二）、制备方法及设备1、研和法 由半固体和液体组分组成的软膏基质可用此法，可先取药物与部分基质或适宜液体研磨成细 腻糊状，再递加其余基质研匀至少许涂布于手背上无颗粒感觉为止。大量生产时可用电动研钵进行。2、熔和法 由熔点较高的组分组成的软膏基质，常温下不能均匀混合，须用此法。通常先将基质加热熔 化，用细布过滤，依上述方法加入药物，搅匀并冷凝。大量制备可用电动搅拌机混合。含不溶性药物粉 末的软膏，可通过研磨机进一步研磨使更细腻均匀。常用的有三滚筒和传动装置组成，滚筒间的距离可 调节。将软膏置于加料斗中，滚筒作如图所示的方向转动，由第三滚
10、筒沿轴向摇摆运动，因此软膏通过 滚筒间隙时受到挤压和研磨，固体药物被子研细且与基质混匀。3、乳化法将油性物质（如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高级脂肪醇）加热至80C左右使熔化，用细布 滤过；另将水溶性成分（如硼砂、氢氧化钠、三乙醇胺、月桂椁硫酸钠及保湿剂、防腐剂等）溶于水， 加热至较油相温度略高时（防止两相混合时油中的组分过早析出或凝结），将水溶液慢慢加入油相中， 边加边搅，制成乳剂基质。按上述方法加入药物并搅拌至冷凝。大量生产可用有旋转型热交换器的连续 式乳膏剂制造装置和均质乳化机。乳化法中水、油两相的混合有三种方法：（1） 两相同时掺合，适用于连续的或大批量的操作，需 要一定设备如输送泵连续混
11、合装置等；（2）分散相加到连续相中，适用于含小体积分散相的乳剂系统； （3）连续相加到分散相中，适用于多数乳剂，在混合过程中引起乳剂的转型，从而产生更为细小的分散 相粒子。如制备0/W型乳剂基质时，水相在搅拌下缓缓加到油相内，开始时水相的浓度低于油相，形成 W/0型剂，当更多水加入时，乳粘度继续增加，直至W/0型乳剂水相的体积扩大到最大限度，超过此限， 乳剂粘度降低，发生转型而成0/W型乳剂，使内相（油相）得以更细地分散。4中药软膏剂 制备方法与一般软膏基本相同，其药物处理方法如下：（1）制成浸出制剂与基质混 合。（2）药材干燥并粉碎成细粉后与基质混合。2. 2透皮治疗体系（TTS）有些药物可
12、以透过皮肤屏障而进入血液循环，因此可用透皮给药途径而达治疗目标。如NPS。透皮吸收 治有以下几点优点：（1）相当多药物口服后在胃肠道可受PH，食物、肠道转运时间和消化液等影响而 使吸收变化无常，TTS则无此缺点。（2）无首过作用。（3）透皮给药方法简单，对患者无任何痛苦， 而且吸收速率易控制、释药平稳、持续、恒定，没有通常口服制剂那些血药浓度的峰与现象。（4）根据 治疗要求，可以随时中断用药。2.3 软膏剂的透皮吸收过程药物的透皮吸收过程包括释放、穿透、及吸收入血液循环三个阶段。 释放指药秀从基质中释放出来而扩散到皮肤上；穿透指药物进入皮肤内对局部起作用；吸收指 药物透入皮肤后通过血管或淋巴管
13、进入体循环而产生作用。2.4 影响药物透皮吸收的因素a. 皮肤的条件：皮肤的应用部位，表皮各层的厚薄粗细，毛孔的多寡等与药物的穿透吸收均有关。一般角质层 厚的部位不易透入。毛孔多的部位则较易透入，儿童皮肤较成人易吸收，粘膜吸收比皮肤要快得多。如 表皮的屏障作用受到破坏，如皮肤切伤、烧伤、溃疡等症时，可使物质自由地进入真皮，吸收速度及程 度大大增加，往往引起疼痛、过敏等副作用。b. 药物的性质一般油溶性药物较水溶性药物易于穿透皮肤，如挥发油、水杨酸等均能被皮肤吸收。也有认为 皮肤细胞膜是类脂性的，非极性较强，而组织液又是极性的，故即具有一定的油溶性又具有一定的水溶 性药物（同时具有非极性基团和极
14、性基团）穿透性最大。药物的分子特性如大小和形状在穿透中起有一 定作用。不少文献报导在吸收速率和分子量之间存在反比关系。故经皮给药宜选用分子量小药理作用强 的小剂量药物。c. 基质的性质不同基质所产生的影响由于实验条件的不同，得到的结果有时也不同，但一般认为：乳剂型中药物释放、穿透、吸收最快。2. 5PH值对萘普生透皮速率影响的研究PH是药液酸碱的一种表示方法，从PH值以大小可衡量药液酸碱性的强弱，一个单一药物的水溶液有其 独特的溶解性、稳定性和发挥最佳效能（疗效）所需的最适PH，但在作成制剂时就有可能受处方中溶剂 和其它辅料的影响而发生改变，因此一般需要加入适当的酸、碱或缓冲溶液使其处于最适P
15、H状态，以满 足药物制剂安全、稳定、有效的要求。加入的酸，碱或缓冲溶液称为PH调节剂。PH调节剂在药剂中的 作用一般有以下几点：1、控制弱酸碱类药物的溶解度2、使易水解、易氧化药物处于稳定PH状态3、使药剂PH满足生理适应性要求4、调节药剂PH,使其发挥最佳能力实验中，调节药剂的PH，对NPS透皮速率在较在的影响。一般认为调节PH维持较高的分子型 药物分数，才能获得较好的适应较果。但在常用剂介质中离子型药物具有较大的溶解度，可能会获得较 高的透皮度速率，NPS是一弱酸，Pka为4。15，在酸性条件下，药物的解离受抑制，溶解度降低，随PH 值升高，NPS的解离度增加，溶解度急剧增大。据有关文献参文献8NPS在不同PH条件下溶解度 稳 态透皮速率与表观渗透系数关系如下表：PH CS（溶解度）（稳态透皮速率）（表观渗透系数）4.400.2705.6660。230209.6 8。55，843.4147.6730。23322470。676.5027071551 3995.7521。487.50167.928.33 3。691.6870。227.9 468.9 53.88 8。06 1.149 0。17 注：Cs：溶解度Jss :稳态透皮速率P：表观渗透
