《抗真菌药浅》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗真菌药浅（11页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、抗真菌药浅谈Antifungal drugs医药学院 09 药学2011/12/10：前言1）真菌感染是一种常见病。真菌是生物界中很大的一个类群，世界上已被描 述的真菌约有 1 万属 12 万余种，真菌学家戴芳澜教授估计中国大约有 4 万种。真均可引起皮肤、粘膜等浅表处感染，也可引起皮下组织、内脏等深部组织感染， 前者称为浅表真菌感染，传染性强但危害相对较弱，后者称为深部真菌感染，传 染性小但但危害性大，常可导致死亡。另外还有，特定条件下的真菌感染、妇产科真菌感染以及眼、耳鼻喉真菌感染。厂皮肤、粘膜指甲、毛发：如花斑癣、如花斑癣、甲真菌病、口腔念珠菌感染真菌病原发性: 深部Y继发性:.皮下组织
2、：抱子丝菌病、着色真菌病、足菌肿等组织胞浆菌病、球抱子菌病、芽生菌病、 副球抱子菌病等念珠菌病（系统性）、曲霉、隐球菌 病、毛霉病等特定条件下的真菌感染：输液、烧伤、肾移植术后真菌感染，艾滋病并发真菌感染等等妇产科真菌感染：外阴道念珠菌病 眼、耳鼻喉真菌感染：真菌性眼内炎，真菌性眼膜炎等由于抗生素的大量使用和滥用、各种免疫抑制剂、皮质激素、放射治疗使机 体对真菌的抵抗力下降，大型手术、器官移植使患者机体免疫系统损伤，特别是 艾滋病的流行，念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。资料显 示，上述人群中深部真菌感染发生率约为11%40%,病死率为40%。北京协和医院四个不同年代败血症培养
3、的结果显示，19941995年真菌败血症的发生率高达81%；2000年真菌败血症的发生率达67%。20年149 例真菌感染的分析显示真菌感染呈逐年上升趋势。因此，抗真菌药物的研究开发日益受到重视。(2)抗真菌药物研究进展抗真菌药物的发展大致可以分为以下几个阶段:20世纪30 年代末从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素,第 1 个发现并被用于临床;1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用;1960年两性霉素被用于临床;1981 年酮康唑口服制剂在美国上市,第1 个烯丙胺类药物萘替芬 进入临床试验;1990-1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用;1993-1995 年报道了第2代三唑类抗真菌药
4、物;1995-1996年上市了第2个烯丙胺类药物特比萘芬以及两性霉素脂质体制剂二：抗真菌药物的分类与简述能抑制或杀灭真菌的药物称为抗真菌药( Antifungal drugs)。抗真菌药物按结构可分为抗真菌抗生素、唑类抗真菌药、烯丙胺类抗真菌药 硫代氨基甲酸类抗真菌药及其他合成抗真菌药。下面将详细阐述各类抗真菌药的 药理作用以及其临床应用。2.1 抗真菌抗生素抗真菌抗生素按结构可分为多烯类和非多烯类2.1.1 多烯类抗真菌抗生素【发现】多烯类抗真菌抗生素是 20 世纪 50 年代发现的由放线菌产生的一 大类抗生素，至今已约有60余种，主要代表药物有制霉菌素、两性霉素B、甲 帕霉素、曲古霉素等，
5、主要用于治疗深部真菌感染。两性霉素 B 为治疗深部真菌 感染的首选药物。作用机制】和真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，损伤细胞膜的通透性，导致真菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等无机物或有机物外漏，破坏真菌细胞的 正常代谢，从而起到抑菌作用。在哺乳类动物的细胞膜上主要存在着胆甾醇，而不是麦角甾醇。而多烯类 抗真菌药物对麦角甾醇的结合能力比对胆甾醇的强 10 倍，因此多烯类抗真菌药 物对哺乳类动物的细胞膜损伤作用比较小。而对细菌来讲，除了支原体以外，在 细菌细胞膜上没有甾醇存在，因而多烯类抗真菌抗生素对细菌没有用。【临床应用】临床上多烯类抗真菌抗生素主要用于治疗深部真菌感染性疾病。【代表药物】 两性霉素
6、 B Amphotericin B 1适应症：用于除皮肤癣和部分曲霉菌外所有的真菌感染，主要用于治疗新型隐球菌引起的艾滋病患者的脑膜炎，也可以与 5-氟胞嘧啶合用。禁忌症：严重肝病者慎用。本品毒性大、不良反应多，尤其是肾毒性大。妇儿：孕妇，哺乳期妇女慎用。 剂型改进：近年来通过对其剂型的改进减轻了毒性，如两性霉素B脂质体剂型、两性霉素 B 脂质体复合物两性霉素 B 胶体分散剂等。 制霉菌素 A1(nystatin A1) 2 适应症：抗菌谱与两性霉素相似，但作用较弱。主要用于治疗由白色念珠菌引起的艾滋病患者的鹅口疮的食管炎。对滴虫也有一定作用。口服后胃肠道不吸收，血药浓度极低，对全身真菌感染无
7、治疗作用。几乎全部服药量自粪 便排出，局部外用亦不被皮肤和粘膜吸收。 纳他霉素(natamycin) 适应症：用于治疗白色念珠菌、白癣菌、曲霉菌属及支浆原虫等引起的感染，对哺乳细胞的毒性极低。出作为抗真菌药物外，它也是目前国际上唯一获得 批准的一种高效、广谱、安全的抗真菌生物食品防腐剂。2.1.2 非多烯类抗真菌抗生素【临床应用】非多烯类药物主要用于治疗浅部真菌感染。【代表药物】常用的有灰黄霉素、西卡宁(癣可宁)等。 灰黄霉素 griseofulvin 作用机理：干扰真菌核酸合成，破坏细胞有丝分裂的纺锤体结构，阻止细胞 中期分裂，从而抑制真菌的生长。 适应症：对毛发癣菌、小抱子菌、表皮癣菌等浅
8、部真菌有良好抗菌作用。主 要为外用药，用于治疗头癣、体癣、股癣和甲癣等。 西卡宁 siccanin 抗真菌作用与灰黄霉素相似，对毛发癣菌、小抱子菌、表皮癣菌等有较强抑制作 用，用于治疗皮肤癣菌。2.2 唑类抗真菌药【发现】唑类抗真菌药为近年发展起来的一类合成抗真菌药，于20 世纪 60 年代末问世，克霉唑和咪康唑为这类药物的先驱。随后，大量的唑类药物被开发， 不仅可以治疗浅表性真菌感染，而且可以口服治疗全身性真菌感染。【作用机制】是通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇14a-去甲基化酶，使羊毛甾许多酶活性改变，从而抑制真菌生长。由于人体内普遍存在 P-450 酶系，该类药 物也可与人体内其它 P-450
9、 酶系的血红蛋白辅基 Fe 原子配位结合，这是该类药 物普遍存在一定肝肾毒性的重要原因。【分类与代表药物】唑类抗真菌药物按结构可分为咪唑类和三氮唑类。其中，咪唑类抗真菌药物有克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、噻康唑、布康唑、硫康唑、奥昔康唑和联苯苄唑等；三氮唑类抗真菌药物有氟康唑、伊曲康唑和特康唑2.2.1 咪唑类克霉唑、咪康唑、益康唑是唑类抗真菌药物中最早用于临床的广谱抗真菌药 物，对白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表 皮真菌及酵母菌等都有良好的抗菌作用，但这些药物只能局部用药。酮康唑(ketoconazole)是第一个可口服的咪唑类抗真菌药。即可治疗皮肤 真菌病
10、，又可治疗内脏真菌病，既可口服又可外用。但其副作用较大，主要是肝 脏毒性和对激素合成的抑制作用，使其临床应用受到了限制。2.2.2 三氮唑类氟康唑为广谱抗真菌药，体内抗真菌活性比酮康唑强 5-20 倍，副作用与酮康唑类似，其肝损伤低于酮康唑。孕妇禁用全身制剂；哺乳期妇女、儿童慎用。特康唑为局部外用药，治疗念珠性阴道炎。伊曲康唑抗菌活性是氟康唑的 10-500倍。治疗系统性真菌感染以及浅部真 菌感染如手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣等。心室功能不全患者禁用。孕妇、 哺乳期妇女禁用；儿童慎用。伏立康唑(voriconazole)是由Pfizer公司开发，2002年在美国上市的新 型广谱三唑类抗真菌
11、药，对许多致病性真菌包括曲霉菌、克鲁斯念珠菌等耐氟康 唑的真菌都显示抗真菌活性。泊沙康唑(posaconazole)由 Schering-plough 公司开发，美国 FDA 于 2007 年批准上市的伊曲康唑类似物，体外抑真菌研究发现对大多数菌的活性高于氟康 唑、伊曲康唑和酮康唑。2.3 烯丙胺类抗真菌药【作用机制】与氮唑类抗真菌药物的作用机制不同，烯丙胺类抗真菌药为角鲨烯 环氧化酶抑制剂，通过阻止角鲨烯的环氧化反应影响真菌细胞膜的合成，从而抑 制真菌生长。对哺乳动物的角鲨烯环氧化酶作用较低，有良好的选择性。【代表药物】其代表药物为萘替芬，是 1981 年发现第一个上市的角鲨烯环氧化酶抑制剂
12、，对皮肤真菌(毛癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属)有杀菌作用，对马拉色 菌属、念珠菌属及其他酵母菌有抑制作用，对革兰氏阳性及阴性菌也具有局部杀 菌作用。临床用于治疗浅表性真菌效果优于克霉唑。通过对其结构修饰又相继得 到抗真菌活性和性质更优的特比萘芬(terbinafine)和布替萘芬(butenafine)特比萘芬(t erbinafine)适应症：用于浅表性真菌引起的皮肤、指甲感染，如体癣、股癣、足癣等 妇儿：孕妇服用的安全性未确定。 不良反应：有消化道反应(腹胀，食欲减退、恶心、轻度腹痛、腹泻等)和 皮肤反应(皮疹)，偶见味觉改变。 注意事项：无肝毒性，但因在肝中代谢，肝肾功能不全者应减量。
13、布替萘芬(but enafine) 适应症：用于由絮状癣菌、红色癣菌、须发癣菌及斑秃癣菌等引起的足趾癣、 体癣、股癣的局部治疗。2.4 硫代氨基甲酸类【作用机制】与烯丙胺类抗真菌药一样，为角鲨烯环氧化酶抑制剂。【代表药物】其代表药物为托萘酯( tolnaftate) ,为局部抗浅表真菌感染药， 用于浅表皮肤真菌感染，包括体癣、股癣、手足癣、药斑癣，但对毛发部及指甲 的真菌感染无效。2.5 其他合成抗真菌药其它合成抗真菌药物还有 5-氟胞嘧啶、环吡酮胺、阿莫罗芬等2.5.1 5-氟胞嘧啶(5-fluorocy tosine)【发现】是 20 世纪 50 年代合成的抗白血病药物，后来作为抗真菌药上
14、市。 【作用机制】对真菌有选择性毒性作用，被真菌吸收后经胞嘧啶脱胺酶转化 为具有抗代谢作用的 5-氟尿嘧啶，后者可取代尿嘧啶进入真菌的脱氧核糖核酸， 从而阻断核算和蛋白质的合成。适应症】用于白假丝酵母菌及新生隐球菌等的感染，单用效果差，与两性霉素合用有协同作用，可增加疗效。禁忌症】肾功能严重减退及对本品过敏者禁用。妇儿】孕妇慎用。2.5.2 环吡酮胺 Ciclopirox Olamine作用机制】改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致真菌细胞死亡。【适应症】用于手癣，足癣，体癣，股癣，甲癣及花斑癣，也可用于皮肤和 外阴阴道假丝酵母菌感染及甲真菌病。2.5.
15、3 阿莫罗芬【作用机制】抑制次麦角类固醇转化成麦角甾醇所需的还原酶和异构酶，造 成次麦角类醇蓄积，麦角类固醇大量减少，导致胞膜结构和功能受损，从而杀伤 真菌。同时阿莫罗芬还造成异常几丁质沉积导致真菌生长障碍【适应症】阴道念珠菌病、甲癣、各种皮肤真菌病，阿莫罗芬（盐酸盐）是 一种抗真菌药物，对可引起指（趾）甲感染的各种真菌均有杀灭作用。用于真菌 引起的指（趾）甲感染。三、抗真菌药研究进展：（ 1）新剂型设计以降低药物毒副作用如两性霉素B和新的脂质复合物。通过对两性霉素B进行结构改造可以降低 其毒性，主要是降低其肾毒性。几种新的氮唑类抗真菌药物正在研制之中。 Voriconazole 是一种三唑类药 物，对很多机会致病性真菌，包括曲霉菌、克鲁斯氏念珠菌等耐氟康唑的真菌都 显示抗真菌的活性。初步数据表明它能有效治疗各种严重的真菌感染包括曲霉 病。Nikkomycin Z 是一种杀真菌化合物，它能抑制真菌胞壁的壳多糖的合成。 体外试验表明，它对粗还需孢子菌，荚膜组织胞浆菌和皮炎芽生菌非常有效，并 且与其他药物合用具有对抗念珠菌的作用。一些试验正在进行之中，以确定它的 药物动力学参数。
