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1、脂肪细胞因子：肥胖症与动脉粥样硬化之间的分子联系【摘要】动脉粥样硬化疾病仍然是工业化国家死亡的主要原因，虽然目前其诊断、治疗和预防方面有很大进展，但是随着肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病流行的增加，很可能增加其发病率。人们逐渐认识到脂肪组织是一个活跃的内分泌和旁分泌器官，分泌多种生物活性因子，不仅调控体内能量平衡，而且参与炎症、促凝、纤溶、胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化。肥胖和动脉粥样硬化联系的分子机制很复杂，还未完全阐述清楚。这篇综述主要是根据试验和临床研究的证据阐述多余体脂肪通过多种途径的趋同如何影响心血管健康。脂肪组织在肥胖相关胰岛素抵抗，代谢综合征和糖尿病发生发展过程中的作用，包括肥胖和动脉
2、粥样硬化之间分子机制的研究，换句话就是，脂肪细胞因子在其中的作用。最后，我们将讨论这些新见解将如何为我们提供新治疗对策提高心血管健康。【关键词】代谢综合症，脂肪组织，内皮动脉粥样硬化性心血管疾病仍然是发达国家死亡的主要原因，虽然目前其诊断，治疗和预防方面有很大进展。同时还有一个趋势是，随着肥胖症及其紧跟的胰岛素抵抗和糖尿病的日益流行过去半个世纪里呈现的心脏病和中风年龄调整死亡率降低的趋势将可能缓慢下来，甚至被扭转。肥胖，除了作为独立的心血管疾病危险因素，还能增加其他危险因素的发病率，尤其是糖尿病，血脂障碍，高血压和血栓形成状态。很多成年个体往往携带多种心血管疾病的危险因素，导致过早病逝， Re
3、aven（88）假设这些危险因素可能是以胰岛素抵抗为核心的多种代谢异常，称为代谢综合征。据估计,每4名成年人就有1人发病,代谢综合征已成为增加心血管疾病危险的主要公共健康问题(28). 国家胆固醇教育计划成人治疗小组III(23),联合国家委员会关于预防、检测、评价和治疗高血压(15)最近的第七次报告都强调要积极治疗代谢综合征,以减少相关的心血管疾病的风险。通过健康生活方式的干预使体重达到标准水平是普遍认可的改善心血管健康的第一步,其强调肥胖因素在代谢综合症和心血管疾病种病因中的突出作用.肥胖症是指多余的体脂肪达到影响健康的程度。脂肪组织是一个活跃的内分泌和旁分泌器官，分泌多种生物活性因子，不
4、仅调控体内能量平衡，而且参与炎症、凝血、纤溶、胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化。肥胖与动脉粥样硬化联系的的分子机制的研究建立在脂肪细胞因子对血管内皮功能健康的基础上的。因为胰岛素抵抗和糖尿病都与内皮功能障碍和动脉粥样硬化形成有关。对于脂肪组织在肥胖相关的胰岛素抵抗，代谢综合征和糖尿病发展中作用的简要回顾，为肥胖和动脉粥样硬化之间的联系提供了更广阔的观点。最后，我们将讨论这些新见解将如何为我们提供新治疗对策提高心血管健康。1 肥胖和心血管疾病肥胖和心血管健康研究中心的Framing-ham最早的流行病学研究显示肥胖会导致心血管疾病有关的人之一(43). 其他前瞻性研究表明,肥胖是一般人群中心血管
5、疾病确定重要的预测因子(20、51、91、119). 在青少年人群中关于动脉粥样硬化决定物的研究证实肥胖在青少年和青年男子粥样硬化形成中的确切和直接作用. 肥胖通过多种途径影响心脏健康和动脉粥样硬化的形成。肥胖导致胰岛素抵抗的特点是胰岛素敏感的靶组织,如肌肉、肝脏，脂肪组织和内皮中胰岛素活性受损。高胰岛素血症是避免高血糖，继而糖尿病发生的补偿状态。来自于护理健康研究充足的前瞻性数据显示：甚至在诊断2型糖尿之前，肥胖和体重的增加与冠心病(CHD)发生正相关(14). 这一结论，与在临床诊断的2型糖尿病前肥胖显著提高冠心病风险一起(42),指出在前驱糖尿病的胰岛素抵抗状况,过剩体脂肪易造成个体冠心
6、病风险的机制。现在普遍称为代谢综合征胰岛素抵抗,或只是代谢综合征.2 脂肪组织是一个促炎症反应的内分泌和旁分泌器官脂肪组织是促炎症反应腺体和旁分泌器官脂肪组织不再被视为三磷酸甘油的被动储存库以及游离脂肪酸的来源。随着干细胞分化为成熟的脂肪细胞，它们具备了合成数百种蛋白质的能力，当中很多作为酶类，细胞素，生长因子和参与维持内环境稳定的激素被释放。成熟的脂肪细胞被广泛认为是一种活化的内分泌和旁分泌器官，分泌一种数量不断增长的介质参与体内各种代谢过程。影响脂肪形成的化合物包括: 脂蛋白酶、胆固醇酯转移蛋白、血管紧张素原、补体因子（adipsin或者补体D,脂联素或者C1q、酰化刺激蛋白或者C3-de
7、sArg） ,IL-6,前列腺素,TNF-,以及我们实验室发现的一种称作脂肪细胞分化因子的新型蛋白质细胞因子，还有最近的NO。这些由脂肪衍生出的分子通过内分泌，旁分泌，自分泌，和或活动的近旁分泌模式，调整了脂肪库的容量大小，体脂肪的再分布，并最终影响了分泌性蛋白质的水平。近来，脂肪组织更是被认为是促炎症反应介质的丰富来源，它直接促成了血管损伤，胰岛素抵抗和动脉粥样硬化。这些促炎症反应脂肪细胞素，包括TNF-, IL-6，leptin, PAI-1,血管紧张素抑制剂，以及新发现的C反应蛋白。（见图一）。另一方面，NO和脂联素保护机体免于炎症和肥胖相关的胰岛素抵抗的发生。（见图一）。更多未被发现的
8、脂肪细胞衍生的介质也可能会与心血管健康，胰岛素抵抗以及糖尿病有因果关系。肥胖以及存在胰岛素抵抗的动物和人体内，脂肪的循环移动水平将升高，与其他脂肪库相比，腹内的脂肪似乎更容易产生更大量的脂肪细胞因子。体重的减轻与这些脂肪细胞因子中的大多数的血浆水平的降低有关，除了脂联素是升高的。大量的脂肪细胞因子也影响了胰岛素的作用，葡萄糖以及脂肪的代谢，进而引起胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病的发生。因此，它们不仅对动脉粥样硬化施加间接的影响，也有直接的作用。 图一3 脂肪细胞因子：调节内皮损伤和动脉粥样硬化的介质动脉粥样硬化是最初由内皮功能异常引发的炎症反应。内皮功能异常是全身性异常，属动脉粥样硬化发病机理
9、中的早期关键性事件。其特征是内皮依赖性血管收缩和舒张的不平衡，以及凝血因子和抗凝因子的不平衡。NO保证了内皮血管扩张并抵抗诸如ET-1和ANG II等血管收缩素的作用。白细胞和血小板活化，凝集，并与前列环素一起，帮助内皮维持了光滑和无血栓的状态。作为炎症反应的激发的反应，内皮黏着力和渗透性增加，白细胞进入和在内皮黏附分子中表达，称为VCAM-1和ICAM-1.包括在白细胞募集和滚动中的P和E选择素的表达，促进白细胞移行的MCP-1,以及调节随后的黏附到内膜的整联蛋白，都将升高。近来，脂肪细胞已被阐明可以直接生成MCP-1.白细胞吞噬氧化的低密度脂蛋白微粒，从而泡沫细胞形成，进而出现脂纹和脂质斑
10、块，平滑肌细胞增殖。因此内皮功能异常是动脉粥样硬化形成各阶段，包括从早期的亚临床动脉粥样硬化脂纹到动脉粥样硬化斑块的形成，再到斑块受损破裂，血管痉挛，血栓形成，最终到血管堵塞梗死的显著特征，并被认为是动脉粥样硬化的一个标记。越来越多的证据表明脂肪细胞因子的促炎症反应特质可能直接影响了内皮功能。尽管大多数数据建立在体外实验的基础上，但它们的确对揭示肥胖，胰岛素抵抗以及内皮功能异常之间的联系带来了曙光。脂肪组织的分泌产物促使CVD风险的升高，且此类效应看起来独立于它们对于胰岛素抵抗和糖尿病的作用。表1（省略）中总结了各种脂肪细胞因子在血管内平衡和胰岛素抵抗方面的效应。3。1 CRP: 一种新型促动
11、脉粥样硬化炎性脂肪细胞因子CRP是一种急性期反应物，主要在肝脏合成，受循环血中白细胞介素-6水平影响，虽然白细胞介素1和TNF-a也可降低肝CRPmRNA(127)表达. 新证据表明,血浆CRP水平升高是CHD事件的独立预测指标之一(89),在几个横向和前瞻性人群研究中被证实其与CHD的关联性，包括美国医师健康研究、监测心血管疾病趋势和决定因素(MONICA)-奥格斯堡的队列研究、多重风险因素进行干预试验(MRFIT)研究、和妇女健康研究(89、114). 通过评估人体测量的身体质量指数、内脏肥胖(评估高腰围),证实循环血浆CRP水平在肥胖人群中升高,其水平与体脂肪量直接相关，这些受试者患有胰
12、岛素抵抗的代谢综合征(90、114)，和2型糖尿病(86). 第三届全国健康和营养调查研究，在从6岁到18岁儿童的循环血浆CRP水平与身体质量指数相关，在排除由年龄、性别、种族、或族群影响后(27).通过饮食减少或外科手术干预减肥的健康中年人(22、35)和绝经后肥胖妇女(22、103)和肥胖男性(52)中CRP水平都是降低的。最近,两个大型横向和前瞻性研究报告,CRP和白细胞介素-6水平预示着肥胖男女的糖尿病病情进展,，提示CRP是联系肥胖和糖尿病的介导因子(26、31、86). CRP不仅是一个炎性标志物,还通过调整内皮功能直接参与动脉粥样硬化的过程 (83，85，110). CRP， 已
13、知其浓度可预测心血管事件,诱导培养的内皮细胞表达VCAM-1、ICAM-1、选择蛋白,单核细胞趋化蛋白1，通过增加分泌ET-1,一种有效的内源性血管紧张因子和白细胞介素-6(83,110). CRP削弱基础量和活化的内皮NO生成, 通过减少内皮NO合酶的mRNA及蛋白质的表达(112). NO活性降低相应抑制血管发生，是一种慢性缺血的重要代偿反应。此外,CRP增加血管平滑肌细胞血管紧张素1受体AT1-R mRNA和蛋白水平，增加AT1-R在细胞表面的表达(117). AT1-R 是动脉粥样硬化的关键，其可加速ANGII 诱导的活性氧簇生成，血管平滑肌迁移和增殖，血管重塑(73). 有趣的是,C
14、RP 对于内皮机能障碍的作用可能引起的高血糖，可被罗格列酮一种胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(TZD)抗糖尿病药物减弱 (113).CRP也协调其他脂肪细胞因子在炎症反应中发挥作用。例如,它增加内皮细胞PAI-1的表达和活性 (19). PAI-1，纤溶酶原激活物抑制剂，一种促凝急性期蛋白,通过抑制纤维蛋白溶酶原活化作用(49),抑制纤维蛋白溶解作用；其被认为是通过促血栓形成，积极推动动脉粥样硬化形成。血浆PAI-1水平与心血管病风险及发病率和最近，糖尿病的发展(49)正相关。 虽然人体PAI-1主要来源于内皮细胞和血小板，脂肪组织也产生PAI-1促成较高的PAI-1水平在肥胖状态下。事实上，据估计
15、肥胖状态下脂肪组织源性PAI-1水平比得上，甚至超过其他组织源性(64). 血浆PAI-1水平在肥胖的老鼠和人类中增加，而在通过饮食和外科手术(64)干预得体重减轻者中下降。老鼠和人类PAI-1水平在网膜下的表达较皮下脂肪库更高。脂肪组织中PAI-1水平被在过分肥胖和胰岛素抵抗状态下(47、49、64)都会产生的TNF-a,转化生长因子(TGF)、ANG II, 游离脂肪酸FFAs,高胰岛素血症,高甘油三酯血症正调节。关于肥胖程度和CPR水平密切关系的横向和前瞻性流行病学研究,使我们假设脂肪细胞是CPR的潜在来源. 报导表示,我们首先用实时PCR,证实了DNA排序,在老鼠和人类成熟和分化的脂肪
16、细胞中的表达(54).肥胖db/db鼠和cp/cp老鼠相比,CPR在脂肪组织中的表达水平被检测要高一倍，并增加循环血浆中CRP水平,可能进一步支持脂肪源性CRP在胰岛素抵抗中的作用。脂肪组织中CRP的免疫组化染色为阳性显示其近似于成熟的脂肪细胞核(H. Yan, B. Dhillon, an和 D. C. W. Lau, B. Dhillon,未发表的观测结果). 由于脂肪组织，尤其在人类，比肝脏大的多,有理由认为CRP在脂肪组织产生的总量可能较大,即使其在脂肪中的表达与肝脏相比要弱(B. Dhillon, H.Yan,和D. C. W. Lau, 未发表的观测结果).(81)最近的一份报告证实CRP mRNA在人体脂肪组织中的表达，其表达水平与脂联素mRNA水平负相关. 此外, CRP mRNA水平在脂联素缺乏老鼠脂肪组织重的表达与对照组相比要高(81).脂肪组织作为血浆CRP来源的新数据，连同肥胖症时增加表达的脂肪组织
