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1、环糊精包合技术的研究进展及其在药剂学上的应用摘 要近年来，包合技术日臻成熟，引起了各领域研究人员的重视，并且已经取得了许多成就。自从包合技术引入药剂研究领域后，以其诸多优点越来越受到药剂工作者的青睐 陆彬. 药物新剂型与新技术M. 北京: 人民卫生出版社, 2005: 26。本文在阅读大量文献基础上，总结出环糊精包合技术研究进展状况及其在药剂学上的应用，以便为药学工作者在此项技术上的研究提供参考。 【关键词】包合技术；应用；研究进展AbstractIn recent years，clathration technology is increasingly mature,which has ca
2、ptured the attention of researchers from all fields and made great achievements. Since clathration technology is brought into cyclodextrin research field, it has been in good graces because of its various advantages. This article summarized the research progress of clathration technology of cyclodex
3、trin and its application in preparation. This article aimed to take effect in this field.key words clathration technology，application, research progress1.环糊精的结构和性质环糊精（CD）系经淀粉酶解环合后得到的由612个葡萄糖分子连结而成的环状低聚糖化合物，常见的CD为-CD，-CD，-CD三种类型，目前国内外应用较多的为-CD。CD作为主体，能将大小和形状适合的疏水性药物分子或官能团作为客体分子嵌入其筒状空腔中而形成一种单分子包合物，所以也
4、称其为“分子微囊”或“超微囊”。CD对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸，对碱、热和机械作用都相当稳定，是一种良好的天然或合成包合材料。动物及人体研究表明，环糊精具有生物相容性、不引起免疫反应、低毒性且能增加药物的稳定性的作用 Davis M E, Brewster M E. Cyclodextrin-based pharmaceutics: past, present and futureJ.Nat Rev Drug Discov, 2004, 3(12): 1023-1035.。但是天然CD在水中和有机溶剂中的溶解度都较小，对所能包含的分子大小有所限制，且显示出一定的肾毒性。因此基
5、于对溶解度、易包合性和用药安全方面的考虑，人们对其结构进行修饰得到一系列CD衍生物，尤其是环糊精的衍生物研究较为深入（表1）。这也为CD的开发和利用带来了更为广阔的前景。图1. -CD的结构示意图表1.-环糊精及其衍生物的特点类型取代基应用亲水型环糊精衍生物短链烷基、羟烷基、葡萄糖或麦芽糖等支链增加难溶性药物的溶解度，提高生物利用度。疏水型环糊精衍生物酰基、长链烷基控制疏水性药物的释放，离子化环糊精衍生物羧基、硫酸酯型、磺烷基醚型离子型药物的强增溶剂两亲型环糊精衍生物同时含有亲水、疏水性基团新型制剂2. CD包合物常用制备方法 CD包合物制备方法比较多，每一种方法都有各自的优缺点，因此在实际的
6、研究与应用中，应该根据主客分子的性质及实验条件选择合适的制备方法。常用的制备方法有以下几种: 2.1饱和水溶液法（重结晶和共沉淀法）将CD制成饱和水溶液，加入客分子药物（对于在水中不溶的药物，可以加入少量适当的溶剂进行溶解），不断进行搅拌直到析出沉淀为止。将析出的固体包合物进行过滤，根据客分子的性质，用适当的溶剂洗去固体表面的残留药物，干燥，即得稳定的包合物。本法常应用于实验当中。罗德全 罗德全. 饱和水溶液法制备莪术油-环糊精包合物J. 黑龙江科技信息,2008(11).通过正交试验筛选出用饱和水溶液法制备莪术油-环糊精包合物的最佳工艺，结论是饱和水溶液法相对于研磨法来说制备工艺复杂,莪术油
7、-环糊精包合物的包合率受-环糊精与油的比例、温度、搅拌时间的影响。2.2超声波法 将CD制成饱和水溶液，加入客分子药物进行溶解，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，选择适当的强度，在适当的时间内进行超声，代替搅拌力，将析出的沉淀如2.1法处理得包合物。本法较2.1法节省时间，收率较高。靳学远靳学远， 刘红，秦霞. 番茄红素-环糊精包合物的超声制备及稳定性研究.J.食品科学，2011（2）.?等以饱和率为指标采用超声法制备番茄红素-环糊精包合物,并对其稳定性进行研究，得出超声法制备番茄红素-环糊精包合物是一种适宜的提高番茄红素的稳定性的方法。2.3研磨法 将CD用25倍量的水研匀，加入客分子
8、化合物（难溶于水的先溶于少量有机溶剂中），置于研磨机中混合，研磨成糊状，低温干燥后用适当溶剂洗净、干燥即得。固相络合法Cetin, E.O.等人将阿苯达唑同-环糊精直接研磨压片， 相溶解度试验表明主药溶解度随着环糊精量的增加而提高，体外溶出试验表明其溶出速率较原料药快。（ Cetin, E. O., D. Ilem, et al. (2011). Correlation and in vitro studies on radioactive and nonradioactive albendazole-sharp-cyclodextrin complex tablets. Die Pharma
9、zie - An International Journal of Pharmaceutical Sciences 66(9): 672-676）2.4 酸碱中和法该法是将药物溶于碱性溶液中，再与含有环糊精的水溶液混合，直至达到平衡析出沉淀，即得包合物。E. Moore等采用一定浓度的环糊精溶液中和溶有酸性药物的三乙醇胺溶液，过滤后，挥发水分得包合物。结果表明环糊精通过提高酸性药物的溶解度来提高药物在片中的溶出度。 E. Moore, R. Bergamo, and R. Casella Direct.“Compression Tablets Containing a Series of Fo
10、ur -Cyclodextrin Complexes Formed by Neutralizing an Acidic Drug” Drug Development and Industrial Pharmacy 2000,26(12), 1259-1270 2.5溶剂挥发法 将环糊精和药物分别溶于两种可以互溶的混合溶剂中或者能将两者溶解的溶剂中得澄清溶液，真空干燥去除溶剂得粉末状包合物。Yadav, V. R.等将环糊精和姜黄素按照一定比例溶于乙醇中，得澄清溶液，室温干燥制得包合物。按照此法制备了HP-环糊精、甲基化-环糊精姜黄素包合物，体内外试验表明，环糊精对姜黄素均有增溶作用，以HP-环
11、糊精增溶效果最好。S Nandi 等则是将美洛昔康溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶液中，缓慢加入环糊精水溶液，搅拌1h，干燥得包合物。Yadav, V. R., S. Suresh, et al. (2009). Effect of cyclodextrin complexation of curcumin on its solubility and antiangiogenic and anti-inflammatory activity in rat colitis model. AAPS PharmSciTech 10(3): 752-762.S Nandi, S Debnath, SY Ma
12、njunath,et al. Research Paper Improvement of Dissolution Characteristics of Meloxicam by Complexation with Cyclodextrins.IJPSN 3(4):1263-12702.6冷冻干燥法 常用于易溶于水的环糊精包合物，不容易形成结晶或沉淀，或在加热干燥时易分解、变色的包合物。冷冻干燥法使包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。高振珅等人采用此法制备了姜黄素HP-环糊精包合物，谢捷等人则制备出葛根素磺丁基醚-环糊精包合物。高振珅,王兰,姜黄素羟丙基-环糊精包合物的制备及其性质研究J.
13、 中草药,2012,10:5.谢捷,杜君琛,朱兴一,杨凡,王平. 磺丁基醚-环糊精对葛根素的增溶作用及其包合物的研制J. 中成药,2012,03:454-458.2.7喷雾干燥法常用于遇热性质稳定，易溶于水的包合物。这种方法干燥温度高，受热时间短，产率较高，适宜大工业生产，快速高效1。吴江等分别用冷冻干燥和喷雾干燥法挥去溶剂制备了吡罗昔康-环糊精包合物,结果表明,2种包合物的包合率均大于90%,体外溶出速率显著快于原药和物理混合物。相较而言,喷雾干燥法制品较有工业化前景。吴江,阮克萍,张丽珺,徐白,方晓玲. 吡罗昔康-环糊精包合物的制备和评价J. 中国医药工业杂志,2007,02:101-10
14、4.2.8 液-液法和气-液法 主要用于中药中提取挥发油或芳香水直接通入-CD溶液中，进行包合，经过滤、干燥即得包合物。傅应华等将川芎、三棱芳香水通过冷凝管直接导入含有-CD的吸收液进行液-液包合, 得到包合物，该法所得包合物包合效率高，挥发油损失少。傅应华. 一种制备川芎、三棱挥发油/-环糊精包合物的新工艺研究J. 中成药,2007,10:1440-1442.2.9 微波辐射法 该法是近年来新兴的制备环糊精包合物的方法，首先将环糊精和药物溶于水和有机溶剂的混合溶液中，然后置于60的微波中反应12分钟，过滤，用等量的混合溶剂洗去游离的药物或环糊精，真空干燥得包合物。Vij Mohit等比较了研
15、磨法、溶剂挥发法、喷雾干燥法和微波辐射法制备头孢地尼环糊精包合物，结果表明以微波辐射法最为快捷简便，并且有较高的收率和很好的溶出速率。Vij Mohit, Garse Harshal, Dand Neha,et al.Effect of preparation method on complexation of Cefdinir with -cyclodextrinJournal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, 2010, Volume 67, Numbers 1-2, Pages 39-472.10超临界流体法 Hussein, K.等采用超临界二氧化碳法制备了布洛芬-环糊精包合物，该法所得包合物收率（90.6%2.54%）较共沉淀法的收率（61.3%0.52%）要高很多，且有很高的溶出度。沈佩琼等也采用此法成功制备出-生育酚环糊精包合物。Hussein, K., M. Trk, et al. (2007). Comparative Evaluation of Ibuprofen/-Cyclodextrin Complexes Obtained by Supercritical Carbon Dioxide and Other Conv
