华法林使用指南

《华法林使用指南》由会员分享，可在线阅读，更多相关《华法林使用指南（18页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、2003 年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南转载请注明来自丁香园发布日期：2007-01-30 14:00文章来源：丁香园关键词：指南华法林美国心脏协会美国心脏病学会2003年付 研 王旭东 袁小丽 斯 琴 刘易新 胡大一 审校 首都医科大学附属北京同仁医院100730）华法林的药理学双香豆素类抗凝药的作用机制华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间 的转化循环而产生抗凝效应。维生素 K 是凝血因子 II、 VII、 IX 及 X 的辅因子， 能促使维生素K依赖性蛋白的氨基末端谷氨酸羧基化转变成Y -羧基谷氨酸，这 些蛋白包括凝血因子II、W、IX和X需

2、要通过维生素K参与其Y -羧基化而具有 生物活性。华法林通过抑制维生素K转化环路，诱导肝源性部分脱羧基蛋白的产 生从而降低凝血活性。羧基化能够促进维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面，因此可以加速血液凝 固。Y -羧基化需要还原型维生素K （维生素KH2）的参与。双香豆素通过抑制维 生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K 依赖性凝血因子的Y -羧基化作用。此外，维生素K拮抗剂可以抑制抗凝蛋白C 和S的羧基化。双香豆素的抗凝效应能被小剂量维生素K1 （植物甲萘醌）所拮 抗，因为维生素K1可以通过旁路被还原。大剂量维生素K1 （通常大于5mg）可 以抵抗华法林的作用

3、达一周以上，因为聚集在肝脏的维生素K1可以通过旁路而 被维生素 K 环氧化物还原酶所还原。华法林也可以干扰在骨中合成的Y-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华 法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法 林会直接影响骨代谢。华法林的药代动力学和药效学华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例 构成，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度，健康志愿者口服给药后在 体内90分钟即可达到最大血药浓度。消旋华法林的半衰期是3642小时，通过 结合血浆蛋白（主要是白蛋白）在体内循环，聚集到肝脏后两种同分异构体通过 不同的途径进行生物学转化。华法

4、林的量效关系受遗传因素及环境因素的影响， 包括细胞色素 P450 基因位点的突变，肝酶对华法林 S 型异构体氧化代谢的活力。 与野生型酶 CYP2C9 相比，肝酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较 高的出血并发症的发生率相关。此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法 林的药效。华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及 代谢清除率，此外华法林的药效也可影响其止血效应。华法林抗凝作用的个体差 异也与实验室检查的不准确性、患者的依从性以及医患之间沟通相关。其它药物 也可通过减少胃肠道对华法林的吸收或干扰其清除而影响华法林的药代动力学

5、 效应。例如，考来烯胺通过抑制华法林的吸收减弱其抗凝作用，某些药物也可通 过选择性或非选择性途径抑制华法林的清除从而增强其药效。选择性相互作用可 能会影响华法林的 R 型或 S 型异构体的氧化代谢。临床上抑制 S 型华法林的代谢 更为重要，因为华法林作为维生素K的拮抗剂其S型异构体比R型异构体药理学 效应强5倍。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明抑制S型华法林的清 除，从而增强华法林对于凝血酶原时间（PT）的作用。相反，有些药物如西咪替 叮和奥美拉唑能够抑制R型华法林的清除，对应用华法林治疗患者PT影响相对 较弱。胺碘酮可以同时抑制华法林的R型或S型异构体的氧化代谢，从而增强华 法林的抗

6、凝作用。而某些药物如巴比妥类、利福平和卡马西平则通过增加肝脏清 除率而减弱华法林的抗凝作用。慢性酒精成瘾也可通过相同机制增加华法林的清 除率，但是对于应用华法林治疗的患者，即使饮用大量白酒对PT也没有显著影 响。华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林的天然耐药性在人 类及鼠类均可见，对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱， 为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的 5-20 倍。由于凝血IX因子的突变，往往PT没有过度延长时也会引起出血。这种突变率在 人群中小于1.5%。发生这种突变的患者在应用双香豆素治疗过程中凝血因子IX 的水平会显著下降，其它维生素K依赖

7、性凝血因子水平也会下降3040%。病理 性凝血并不会反映在PT 上,因此，凝血IX因子突变的患者在华法林治疗期间有 出血的危险。华法林的清除率随服药患者的年龄增长而呈现下降的趋势对于老年 患者可能会出现药效增强的现象。长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K （主要来源于植物中的叶绿醌） 的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。维生素K能够阻碍华法林的抗凝 效应，因为它可以通过旁路被还原为维生素KH2。健康人群及患者对维生素K的 摄取都存在个体差异。为了减轻体重而食用大量绿色蔬菜或富含维生素K的饮食 以及静脉应用过量维生素K的患者，由于增加维生素K的摄取，减弱了华法林抗 凝效应。对于应用抗

8、生素或静脉补液而没有补充维生素K的患者以及存在脂肪吸 收障碍的患者，维生素K1的摄取减少则会增强华法林抗凝效应。肝功能不全的 患者凝血因子合成减少，所以对华法林的反应增强。因发热或甲亢引起的高代谢 状态很可能是因为促进了维生素K依赖的凝血因子的分解代谢而对华法林的反 应增强。有些药物可能会通过抑制维生素K依赖的凝血因子的合成、增加其清除 率或干扰其它凝血途径而影响华法林的药效学。已经证实第二及第三代头孢菌素 可以抑制维生素K的转化循环；甲状腺素可增强凝血因子的代谢；氯贝特通过未 知的代谢途径增强华法林的抗凝效应。水杨酸的剂量大于 1.5g/d 及对乙酰氨基 酚也增强华法林的抗凝效应，可能这些药

9、物具有类似华法林的生物活性。肝素可 以增强华法林的抗凝效应，但是治疗剂量仅仅引起PT的轻度延长。有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而 增加华法林相关出血的危险。在上述药物中，阿司匹林因为应用广泛及后续效应 而倍受关注。阿司匹林和非甾体抗炎药可引起胃粘膜损害而增加上消化道出血的 危险。当患者对华法林治疗处于高敏感状态(INR3.0-4.5)时，应用大剂量阿司 匹林，则出血发生率增加。在两组研究中，一组包括曾接受人工瓣膜置换术的患 者，另一组为尚未出现临床表现的冠状动脉性疾病的高危人群，小剂量阿司匹林 (lOOmg和75mg/d)，联合或单独应用中低强度的华法林的

10、抗凝作用，也会增加 轻微出血的危险。红霉素和促进合成代谢的类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清 楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素 K 的缺乏，从 而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。Wells 等人严格分析了关于华法林与药物及食物之间相互作用的报告。他把这种 相互作用分为高度可能、可能及可疑三类。强有力的证据表明在接受研究的 81 种食物和药物中有39种与华法林存在相互作用；17种增强华法林的抗凝效应， 10种抑制华法林的抗凝效应，有12种则对华法林的抗凝效应没有任何影响。也 有报道许多药物与口服抗凝剂存在相互作用，或者改变华法林对PT的影响。最

11、近的一项评论强调了新药上市后监管的重要性，如celecoxib，该药在二期临床 试验中表明与华法林无相互作用，但在临床应用中却出现数例关于增强华法林抗 凝效应的病例报告。这一评论也引起关于对既往很少关注的中草药与药物潜在相 互作用的重视。基于这些原因，对于接受华法林治疗的患者联合应用其它药物包 括中草药时应该常规测定 INR。华法林的抗血栓作用传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少4种维生素 K 依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。最新的证据表明华法林的抗凝作用与抗 血栓作用不同。对于抗血栓作用而言，凝血酶原II因子、可能还有X因子的减少 要比W、IX因子减少更重要。这一结

12、论是通过以下实验观察得到的：第一，40 年前Wessler和Gital复制家兔血栓模型，观察到华法林的抗血栓作用需要6 天，而抗凝作用在2天内即可发生。华法林抗血栓作用需要凝血酶原II因子的减 少，产生抗凝效应的其他维生素K依赖性因子的半衰期仅有6到24小时，而凝 血酶原II因子的半衰期长达60到72小时；第二，在组织因子诱导的血管内凝血 的家兔模型中，华法林的保护作用主要取决于凝血酶原水平的降低；第三， Patel 等人证明脐带血形成的血栓比母体血形成的血栓所产生的纤维蛋白肽 A 明显减 少，而脐带血的凝血酶原的含量仅是母体的一半。华法林通过降低凝血酶原水平 发挥抗血栓作用的观点还与下列研究

13、结果一致，凝血酶是血栓形成的重要调节因 子，凝血酶原水平的降低可以减少凝血酶和纤维蛋白的生成，从而减少血栓形成 的机会。在治疗血栓过程中，联合应用华法林和肝素时，应该以华法林通过减少凝血酶原 的水平发挥抗栓作用为依据，直到PT （INR）值延长到治疗范围。因为凝血酶原 的半衰期长达60到72小时，华法林与肝素联合应用至少4天。此外，在华法林 治疗中凝血酶原自身抗原水平比PT值更能反映其抗血栓活性。在开始治疗时华 法林应给予维持量（5mg/d）而不是负荷量。华法林初始剂量5mg或10mg，降低 凝血酶原水平的程度是相似的，但初始给予10mg负荷剂量更易降低抗凝蛋白C 的水平，而且易对患者造成抗凝

14、作用过强（INR3.0）。口服抗凝治疗的监测、副作用及其处理监测抗凝强度PT是用来监测口服抗凝治疗的最常用试验，通过向含有枸橼酸盐的血浆中加入 钙和凝血活酶进行检测。PT可反映出3种维生素K依赖因子II、W、X的减少, 且减少程度与凝血因子的半衰期相关。因子的半衰期大约6小时，因此，在华 法林开始治疗的最初几天，PT值主要反映了因子的减少，随后由于X因子和 II因子的减少，致使PT延长。传统的凝血活酶是指从肺、脑和胎盘等组织中提取的磷脂蛋白，包括组织因子和 磷脂，后者可以增强因子对X因子的激活作用。由于凝血活酶的来源、磷脂化 及合成的个体差异，凝血活酶对于华法林抗凝作用的敏感性不同。凝血活酶对

15、华 法林诱导的凝血因子变化的敏感性，反映了 Wa/组织因子复合物激活X因子的活 性强度。凝血活酶的敏感性可通过测定国际敏感指数（ISI）来表示。仅用PT比率（患者的PT值与正常对照组的PT值之比）监测华法林治疗不够精 确，因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大。凝血活酶敏感程度的不同导致不 同国家口服抗凝治疗剂量的差异，北美人群对凝血活酶的敏感性较高，但是敏感 者和不敏感者却一直使用相同的凝血活酶制剂。由于对这些问题的认识促进了 INR标准的发展，该标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并使监测简便易 行。Poller和Kirkwood曾对PT标准的应用进行了回顾性阐述。1992年，在美国使 用的

16、凝血活酶的ISI值为1.4到2.8之间；随后，ISI值较低的更为敏感的凝血 活酶在美国和加拿大进入临床应用。在1982年被采用的INR校正公式，通过把 各地测量的凝血活酶的PT比率转换成INR，用于实验报告的标准化，计算方法 如下：INR=（患者PT/正常PT平均值）ISI或者logINR=ISILog （患者PT/正常 PT平均值），ISI值表示各地实验室监测PT所用的凝血活酶的国际敏感指数。ISI反映了凝血活酶对维生素K依赖的凝血因子减少的敏感程度，凝血活酶越敏 感， ISI 值越小。大部分制造商都提供凝血活酶的ISI值，INR标准已经被北美各医院广泛使用。 重组组织因子凝血活酶的ISI接近1.0，这使PT比率基本等于INR。根据美国的 一项大规模的抗凝临床观察，1991年到1997年，在美国INR标准的执行情况从 21%增加到97%，但是随着INR标准的广泛应用也暴露了一些问题，以下做一简要介绍。如上所述，INR值是以ISI为基础，从接