肌萎缩侧索硬化症

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1、肌萎缩侧索硬化症一、病因及发病机制1. ALS动物模型 是研究ALS病因、发病机制和治疗的基础。选择大鼠的原因是 其与人类基因DNA序列相似。动物模型系统分为基因型和表现型动物模型。前者如SOD1 基因突变（G93A）模型，用于研究发病机制和临床前的治疗；后者基因尚不清楚但表现为 ALS,用于神经元变性机制的研究。2. 细胞死亡机制的研究二、临床常见类型1. 肌萎缩侧索硬化症2. 原发性侧索硬化症3. 进行性脊肌萎缩症4. 进行性延髓麻痹分遗传性与获得性两类。遗传性：1. 1型：急性婴儿型脊肌萎缩症（Werdnig-Hoffmann病）2. 11型：儿童型脊肌萎缩症（Kugelberg-Wel

2、ander综合征）3. 111型：成人型脊肌萎缩症4. 进行性延髓麻痹5. 慢性近端脊肌萎缩症 AD遗传，2/3有阳性家族史，男性稍多见，且病情较女性为 重。偶有散发病例和X-性连隐性遗传。病程长，多数患者存活30年以上。婴儿型2岁前起病，占36%，青少年型3-18岁起病，占48.8%，成人型18岁后起病，最大年龄达63岁。占15.25%。6. 婴儿型脊肌萎缩症7. X-性连延髓脊髓运动神经元病8. 远端型脊肌萎缩症9. 肩腓型脊肌萎缩症 I型： II型： 肩腓型脊肌萎缩症伴感觉神经病变 肩腓型脊肌萎缩症伴心肌病10. 其他类型脊肌萎缩症慢性不对称性脊肌萎缩症病变仅累及一个肢体，出现无力和下运

3、动神经元性肌萎 缩，数年或10年后才完全累及这一肢体的全部肌群，也可在某一时间内停止发展而不累 及这一肢体的其他部分。腱反射减退或消失，感觉正常。不累及延髓和身体其他部分。 肌电图检查受累肌肉呈失神经改变。神经传导速度正常。面肩肱型脊肌萎缩症 AD遗传，面、肩带、肱肌的下运动神经元损害的肌无力和肌 萎缩，肌电图呈失神经改变。单上肢脊肌萎缩症 见于日本和亚洲报告，多发于10-20岁青年人，一侧上肢肌无 力、肌萎缩、肌电图呈失神经改变。病情在1-2年内缓慢发展，以后即停止发展。节段性脊肌萎缩症 Segmental spinal muscular atrophy 1978年Sobue报告运动障碍 仅

4、限于C8-T1神经节段支配的肌肉，肌电图呈失神经改变。获得性1、灰质炎后综合征2、CJ 病3、淋巴瘤伴前角细胞病变三、诊断方面（一）运动神经元疾病的诊断标准（1998年Ross等提出的新标准）肌萎缩侧索硬化（ALS）的诊断标准诊断ALS需以下条件1、至少有两个肢体的LMN体征2、至少有一个部位（延髓、颈或腰骶）的UMN受损体征3、症状进行性加重，包括旧病灶及新部位受损的症状和体征诊断ALS必须确定无下列表现1、感觉受损征（老年性改变除外）2、神经原性括约肌功能障碍3、进展性中枢神经疾病（如PD、痴呆）除ALS外4、ALS样综合征5、结构性脊髓病包括脊椎病性脊髓病6、MMN7、甲状腺和甲旁腺功能

5、亢进8、单克隆丙种球蛋白病伴恶性血液病（淋巴瘤、骨髓瘤等）9、铅中毒10、脑或脊髓放射病11、氨基己糖苷酯酶一A缺乏病（30岁的患者）（二）ALS的电生理诊断技术（三）影像学进展(四) 认知功能(五) 基因诊断技术检测超氧化物歧化酶(SOD1)基因突变率，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C,13.4 kDa蛋白)，血管生长因子(VGF，4.8 kDa)的水解片段和6.7 kDa蛋白(性质未明)。四.治疗1. 基因治疗：美国Salk生物研究学院约翰斯。霍普金斯大学的研究人员用基因疗法治疗ALS获满 意效果。ALS模型为超氧化物岐化酶1(SOD1)突变型小鼠。将携带胰岛素样生长因子1 (

6、IGF-1)的腺病毒伴随病毒(AAV)载体直接注入小鼠的四肢肌肉内，结果发现其有效地延 缓了疾病的进展，显著延长了生存期，即使在已出现明显ALS样症状的小鼠中也是如此。该研究的关键在于采用了 AAV载体，该载体具有从肌肉至脊髓运动神经元的“逆向 转运”功能，可绕过BBB，直接将IGF-1传递至受累神经元。2. 兴奋性氨基酸及受体拮抗剂力如太(rilutex)或利鲁唑(riluzole)是第一个获FDA批准能延长ALS患者生命的治疗药 物，口服能通过血脑屏障。C NQX(一种AMPA/Kainate受体拮抗剂)可有效抑制Glu再摄取障碍(即增加Glu的摄 取)。对ALS患者的运动神经元有保护作用

7、。加巴喷丁(Gabapentin)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、利必通3. 神经营养因子IGF-ICNTFBDNFGDNF4. 抗氧化剂维生素E，0胡萝卜素、维生素C等均可选用。神经细胞营养剂如ATP、胞二磷胆碱、辅酶A等能促进神经元的修复，增加神经细胞 的营养，因而对运动神经元病有一定的辅助治疗作用。目前应用的瑞安吉(1，6二磷酸果 糖)、CTP(二磷酸腺苷)、肌苷均可选用。补充维生素E可预防ALS美国哈佛公共卫生学院Ascherio等报告了一项流行病学研 究结果，即补充维生素E可预防ALS。与未补充维生素E者比较，短期(10年)规律补充维 生素E者和长期规律补充维生素E者的ALS死

8、亡危险分别降低41%和62%，而补充维生 素C或多种维生素者死亡率则不出现明显变化。作者认为，氧化应激和其他机制可能在ALS 的运动神经元退行性变过程中起到了协同致病作用，而维生素E可通过降低氧化应激而影 响ALS死亡危险。可试！哈佛公共健康大学一项逾95万人的前期研究表明，与不服用维生素E者相比，长期 服用维生素E者死于肌萎缩侧索硬化的危险性降低近50%。(2005)叶酸治疗 美国Iskandar等(Ann Neurol 04;56:221)进行的动物实验表明，补充叶酸可 显著提高成年动物CNS轴索的再生能力。该研究证实了叶酸在CNS损伤修复中的作用。对 脊髓损伤、其他CNS创伤、中枢神经系

9、统变性疾病的治疗中，补充叶酸是一种有前途的干预措施。可试！5 .免疫抑制剂6. 钙通道阻滞剂7. 中药8. B内酰胺酶类抗生素青霉素对神经元死亡有保护作用，这可能与其上调细胞或小鼠体内编码蛋白GLT1基 因转录水平有关。作用机制目前仍不清楚。头抱曲松可减缓ALS的症状进展，对中等程度 患者还可通过改善肌力和降低体重来延长寿命。(2005)9 .呼吸处理 双水平式间歇性正压呼吸(bilevel intermittent positive air pressure, BIPAP)因为多数ALS病人的死亡是由于呼吸肌无力引起的肺部并发症所致，而BIPAP是 一种非侵袭性的辅助通气，因此可提供一种可靠

10、的呼吸干预，它不仅能减少呼吸肌的负担， 改善气体交换，还能锻炼对缺氧的耐受力，提高生活质量。实践证明BIPAP能延长ALS病 人的存活时间，延缓肺功能的下降。当用力肺活量(FVC)降至正常值的50%以下或FVC迅 速下降或开始出现呼吸困难时就应考虑使用BIPAPo10. (G-CSF:皮下注射粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗ALS安全性较好,副作用轻微。 北京大学第三医院类似研究(n=13)的初步结果提示，重组人类G-CSF(rhG-CSF)可能短期延缓 ALS患者神经功能缺损的进展,但有待大样本研究。11. 达拉奉:日本学者对49例ALS患者进行的非随机研究提示，对生存时间超过3年的患者

11、, 自由基清除剂依达拉奉可能有利于阻止病情进展。ALS的预后从确诊后的预后看，ALS的生存期从半年到15年不等，平均为3年左右，5年存活率约 20%40%，10 年存活率为 8 13%。提示预后较好的指征如下：发病年龄较早(35 40岁)；以脊髓症状(臂或腿)起病；仅有进行性肌肉萎缩或原发性侧束硬化；无家族史；无肺功能障碍；肌电图的CAMP正常；重复电刺激运动单位电位波幅无衰减；发病到诊断的时间很长，病程超过3年以上；肌束颤动分布局限；血清氯离子水平正常。CIDP、ALS和MMN的鉴别诊断CIDPALSMMN临床特点年龄所有年龄（男女为1.5:1） 15-60岁（男女为2：1）15-60岁（男

12、女为3： 1）无力对称不对称持续不对称分布近端 远端、下肢 上肢远近、延髓、上肢选择性损害运动神经下肢、呼吸肌远近、上肢 下肢进展隐袭、辅助行走、轮椅快、3-5年后死亡隐袭、某些功能受限肌束颤动、痛性痉挛少见多见常见反射减低/消失增高不对称减低电生理SNAP降低或消失正常正常CMAP降低降低降低50 60%PMCB存在无存在、仅局限于小节段MCV明显受损正常或轻度降低多局限于PMCB节段、明显纤颤电位对称、+ +广泛、+局限、-+正锐波其他实验室检查CSF :蛋白升高正常正常抗GM1抗体+/-+/-+其他paraprotein可能存在少见可能存在腓肠N活检 炎症侵润、脱髓鞘、正常脱髓鞘、髓鞘再

13、生少见髓鞘再生病理学免疫介导兴奋毒性、自由基、氧化反应可能为免疫介导治疗血浆置换、强的松?环磷酰胺、免疫球蛋白反应时间慢、几周-数月？几天预后可缓解或缓慢加重进行性加重、死亡局限、多年后渐加重注：CMAP:复合肌肉动作电位；SNAP:感觉神经动作电位；在ALS患者脊髓神经元中发现病毒（Neurology 2000;54（1）:法国里昂洛克菲勒大学一研究小组和美国加利福尼亚大学医学院用高特异性技术一逆 转录聚合酶链反应（RT-PCR）在17例ALS患者脊髓运动神经元中发现15例有病毒存在的证 据，这种病毒类似埃可-7型病毒，可引起脑膜炎和少数脑炎。这是目前唯一提供的该病的 病毒学证据，该结果可能会导致新的治疗方法。从前许多研究均认为该病与病毒、代谢、毒素、遗传和自身免疫有关，这一结果揭示了 病毒与ALS的关系最为密切，且定位精确，该病毒导致手臂、腿部、语言和呼吸肌麻痹，使 病人不能与外界交流或表达，不能呼吸和进食，就好象扒玻璃棺材里的活尸。几乎所有ALS 患者都在诊断5年后死于呼吸肌麻醉。美国每年约有4 600人新诊断ALS。意大利的足球运动员患ALS的比例很高。推测与损伤有关。