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1、编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第1页 共1页临床试验北京大学临床药理研究所 侯芳 目录II期临床试验前应考虑的伦理原则1我国GCP规定临床试验方案内容2临床试验设计(design of clinical trial)2新药临床试验为什么必须设对照组？3对照药的选择3安慰剂(placebo)41. 安慰剂效应(placebo effect)42. 安慰剂在药物评价中的作用4使用安慰剂对照的注意事项4临床研究病例数的估计4对照试验类型5随机化（Randomization)5盲法试验（Blind Trial Technique）6盲法试验准备工作6病人的依从性（P
2、atient compliance)6疗效评价标准6不良事件与所试药物之间关系的判定6Karch与Lasagna提出不良反应判定标准7方案设计中出现的问题7临床试验标准操作规程(SOP)8试验前8试验中8试验结束后9II期临床试验前应考虑的伦理原则1 应遵照执行以下几条： 赫尔辛基宣言伦理原则、GCP 指导原则、SFDA注册要求。2在制订试验方案前应充分评估这项试验的利 益与风险。3 确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利 益、安全与隐 私。4临床试验方案、病例报告表、受试者知情同意书应在试验开始前报送伦理委员会审议批准，并获得批准件。5治疗开始前应从每名受试患者中获得自愿签署的知情同意书。
3、6 参加试验的医生时刻负有医疗责任。7 . 每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训 练。8. 应在试验前作好临床试验质量控制的准备。我国GCP规定临床试验方案内容我国GCP规定，临床试验前应制定试验方案。该方案由研究者与申办者共同商定并签字， 报伦理委员会审批后实施。临床试验方案应包括以下内容：(1) 临床试验的题目和立题理由。(2) 试验的目的、目标；试验的背景，包括试验 用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与试验有关的临床试验发现，已知对人体的可能危险与受益。(3) 进行临床试验的场所，申办者的姓名、地址；试验研究者的姓名、资格和地址。(4) 试验设计包括对照或开放、
4、平行或交叉、双盲或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等.5) 病例入选标准、排除标准；选择受试者的步骤；受试者分配的方法和时间；病例淘汰标准。(6) 根据统计学原理计算出要达到试验预期目的所需病例数。(7) 根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制订试验药和对照药的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。(8) 拟进行的临床和实验室检查项目、 测定次数和药代动力学分析等。(9) 试验用药，包括安慰剂、对照药的登记、 使用记录、 递送、分发方式、 储藏条件的制度。(10) 临床观察、实验检查的项目和测定次数、随访步骤，保证受试者依从性的措施。(11)中止和停止临床试验的标准，
5、结束临床试验的规定。(12)疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时间、记录与分析。(13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。(14)不良事件的评定记录和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间。(15)试验编码的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。(16) 评价试验结果采用的方法（如统计学方法）和从总结报告中剔除病例的依据。(17) 数据处理与记录保存的规定。(18) 临床试验的质量控制与质量保证。(19) 临床试验 预 期的进度和完成日期。(20) 试验结束后的医疗措施。(21) 如该试验方案同时作为合同使用时，应写明各方承
6、担的职责和论文发表等规定。(22) 参考文献临床试验设计(design of clinical trial)1对照试验(controlled clinical trial)2随机化(randomization)3盲法试验 (blind trial technique)4安慰剂(placebo)5病例选择标准(inclusion criteria)6病例淘汰标准(exclusion criteria)7剂量与给药方法(dosage and administration)8药效评价(assessment of responses)9不良反应评价(evaluation of adverse drug
7、 reactions)10病人签署知情同意书(informed consent)11病人依从性(patient compliance)12病例数估计(assessment of trial size)13病例记录表(case reporting forms, CRF)14数据处理(data management)15统计分析(statistical analysis)16终止试验(termination of trial)17试验总结报告(final report)新药临床试验为什么必须设对照组？当A，B两药治疗结果出现差别时首先要确定这种差别（A优于B）是由于药物因素（A药确实作用比B强）还
8、是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）对照试验的目的即比较A、B治疗结果的差别有无统计学显著性意义。用统计学的无效假设（Null hypothesis）来分析先假定A与B并无差别所表现出的差别是非药物因素即机遇（Probability，概率）所造成， 称为假阳性。当概率P值5，甚至1，说明A，B之间的差别有95以上甚至99以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假设。说明A优于B疗效不是概率引起，具有统计学显著意义。假阳性误差I类误差，用a值表示当a=0.05，说明A优于B的结论是在95%的显著性水平上排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为95%。假阴性误差：统计学上允许不超过20。用b
9、值表示，1-b为把握度。 若b=0.1，1-b = 0.9，说明试验中区别两药差别的能力，即获得A优于B这一结果的把握度为90%； 若b=0.2，1-b = 0.8， 说明A优于B的把握度为80%。I类误差（假阳性误差，a）：a值常定 为0.05；0.01。 a愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。II类误差（假阴性误差，b）：b值常定为0.1；0.2。 b愈小， 1b愈大，把握度愈大，所需病例数愈多。通常， a值定 为0.05， b值定为0.2，已能满足统计学要求。 由此可见，只有设立对照组才能利用二类误差的概念，评价两药之间疗效出现的差别是否为假阳性误差，是否具有统计学显著意义，以及判定这种显
10、著意义的把握度有多大。对照药的选择阳性对照药 临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。 选同一家族中公认较好的品种 选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。阴性对照药（安慰剂） 某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。 试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。安慰剂(placebo)1. 安慰剂效应(placebo effect) (1)安慰剂的药理效应剂量效应相关性 镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35% (2)安慰剂的不良反应 剂量效应相关性2. 安慰剂在药物评价中的作用 (1)排除非药物因素的作用，降低假阳性 (2)监测临床
11、试验中，测试方法的灵敏度、可靠性 (3)排除精神作用在治疗中的作用 (4)排除疾病本身的自发变化使用安慰剂对照的注意事项1. 应在有经验临床药理医生与/或有经验临床医生指导下进行。2. 试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人不设安慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指征。3. 在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护。4. 参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验知识。临床研究病例数的估计2002年12月SFDA发布的药品注册管理办法规定：药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临
12、床研究病例数要求。最小病例数要求： l I期临床试验：20至30例。l II期临床试验： 100例。需进行盲法随机对照试验100对（即试验药与对照药各100例）。l III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例（100对），另200例试验药进行开放试验。l IV期临床试验： 2000例，开放试验。根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：n=P1(100-P1)+P2(100-P2)/ (P2-P1)2f(a，b)n=估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率a=一类误差（常定为0.05）b=二类误差（常定为0.10, 1-b=0.90）病
13、例数n=P1(100-P1)+P2(100-P2)/ (P2-P1)2f(a，b)假设：P190，P295，a0.05，b0.10则 n=9010955/(95-90)2 10.5578对照试验类型平行对照试验(随机双盲或随机开放对照设计)交叉对照试验(自身交叉或拉丁方设计)二组比较二药比较(设二个治疗组)治疗组A治疗组I(先A药后B药)对照组B治疗组II(先B药后A药)三组比较三药比较(设三个治疗组)治疗组A治疗组I(ABC)治疗组B治疗组II(CAB)对照组C治疗组III(BCA)四组比较四药比较(设四个治疗组)治疗组A治疗组I(ABCD)治疗组B治疗组II(D ABC)治疗组A+B治疗组
14、III(CD AB)对照组C治疗组IV(BCDA)随机化（Randomization)随机化是指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。其目的为排除分配误差，使病例或试验对象均匀分配到各试验组。常用的随机方法有： 掷币法 随机数字法 区组随机化-采用区组随机表 区组随机表(019)11 19 15 5 9 0 6 13 7 2 A B B B B A B A B AA1 B1 B2 B3 B4 A2 B5 A3 B6 A416 1 12 18 4 17 10 8 3 14B A A B A B A B A AB7 A5 A6 B8 A7 B9 A8 B10
